El hidroxiisohexil 3-ciclohexeno carboxaldehído (HICC) (núm. CAS [31906-04-4]) o Lyral®, es una fragancia sintética que se parchea de forma independiente (5% vas.) o como parte de la mezcla de fragancias II (MF II) dentro de la batería estándar europea de pruebas epicutáneas1, y también como parte de las baterías de fragancias en los pacientes con sospecha de dermatitis alérgica de contacto (DAC). La MF II (14% vas.) está compuesta por un total de 6 fragancias: aldehído hexil cinámico (5% vas.), HICC (2,5% vas.), cumarina (2,5% vas.), farnesol (2,5% vas.), citral (1% vas.) y citronelol (0,5% vas.). Por su importancia, el HICC y la MF II fueron añadidos como alérgenos a la batería estándar europea en 20082. En España, ambos se han parcheado como alérgenos de la batería estándar española desde el 20123, si bien el HICC fue eliminado de la batería estándar española en 2022, pasando a formar parte de la batería española ampliada4.

Los trabajos europeos más recientes indican una disminución de la prevalencia de sensibilización al HICC en los últimos años, situándose actualmente en torno al 1%5–9. En la mayoría de estudios, el porcentaje de los pacientes positivos al HICC que se dejaría de detectar si solo se parchease la MF II dentro de una serie estándar oscila en torno al 15-20%, motivo por el que algunos autores han recomendado eliminar el HICC de las baterías estándar europea y nacionales8–13.

El objetivo principal de este trabajo es estudiar la frecuencia de sensibilización al HICC en España durante el periodo 2018-2023 y la positividad simultánea a la MF II, con el fin de determinar si el HICC debería formar parte de la batería estándar española. Como objetivos secundarios estudiamos la relevancia clínica de la sensibilización y las características clínico-epidemiológicas de la población sensibilizada.

El Registro Español de Investigación en Dermatitis de Contacto y Alergia Cutánea (REIDAC) recoge de forma prospectiva la información clínica de todos los pacientes estudiados mediante pruebas epicutáneas en los hospitales asociados en España14. Este es un trabajo observacional y transversal que incluye a los pacientes del REIDAC, no seleccionados, parcheados de forma consecutiva y simultánea con el HICC (5% vas.) y la MF II (14% vas., del cual 2,5% HICC), como parte de las baterías estándar española y española ampliada 2022, desde el 01 de junio de 2018 hasta el 31 de diciembre de 2023.

Los alérgenos analizados se obtuvieron de las marcas comerciales Chemotechnique Diagnostics (Vellinge, Suecia) y allergEAZE (SmartPractice, Calgary, Canadá), según la disponibilidad en cada centro. Las pruebas epicutáneas fueron realizadas según la guía de la European Society of Contact Dermatitis (ESCD)15, considerándose positivas las pruebas con (+), (++) o (+++). La relevancia (presente, pasada, irritativa, sensibilización activa, reactividad cruzada, desconocida) se determinó en base a la historia clínica. Se recogieron datos relativos al índice Male, Occupational dermatitis, Atopic dermatitis, Hand dermatitis, Leg dermatitis, Face dermatitis, Age >40 (MOAHLFA), el trabajo principal de los pacientes y la localización principal de la dermatitis.

Las variables continuas (edad) se describen mediante la media aritmética (desviación estándar), mientras que las variables discretas se describen de forma numérica (proporciones). Se utilizó el test de Fischer como análisis univariante para estudiar la asociación de las variables del índice MOAHLFA con la positividad al HICC y a la MF II, expresada mediante odds ratio (OR) con intervalo de confianza al 95% (IC 95%). Los resultados se consideraron significativos cuando el p-valor fue ≤0,05. Para los análisis estadísticos se utilizó el programa Stata® 16 (StataCorp. 2019. Stata® Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC, RRID: SCR_012763).

La prevalencia de sensibilización al HICC en nuestro trabajo fue del 0,8%, un porcentaje inferior al 1,1% observado en 2011-2015 por Silvestre et al.16. En cambio, la frecuencia de positivos a la MF II se mantuvo estable, en el 3,3%.

En 1999, Frosch et al.17 recomendaron iniciar el parcheo rutinario del HICC, y en 2005 defendieron la utilidad de la MF II para detectar más pacientes sensibilizados a fragancias18, motivo por el que Bruze et al. recomendaron la inclusión de ambos en la batería estándar europea en 20082. Desde entonces, los estudios europeos en pacientes consecutivos indican una disminución progresiva de la frecuencia de positividad al HICC y, en menor medida, a la MF II, con prevalencias actuales cercanas al 1 y al 3%, respectivamente5–9. Esto está relacionado con la recomendación de 2009 de la International Fragrance Association (IFRA) de reducir la concentración del HICC en cosméticos19, así como la prohibición definitiva de la Comisión Europea de su uso en cosméticos en 2017, la cual surtió efecto el 23 de agosto de 202120.

Existe una importante variabilidad en la prevalencia de alergia a los distintos marcadores de fragancias entre los distintos centros europeos21. La prevalencia dentro del Information Network of Departments of Dermatology (IVDK) ha sido estudiada por Geier et al.6,22, Uter et al.23, Krautheim et al.24 y Schnuch et al.25,26, disminuyendo significativamente la frecuencia de positivos al HICC y a la MF II del 2,6% y 5% en 1995 al 1,1% y 3% en 2021, respectivamente. De forma similar, aunque menos acusada, la prevalencia de sensibilización al HICC ha disminuido significativamente dentro de la European Surveillance System on Contact Allergies (ESSCA), tal y como demuestran los estudios de Uter et al.7,27,28, Ahlström et al.8 y Frosch et al.29, pasando del 1,7% en 2009 al 1,3% en 2020, manteniéndose estable la de la MF II, en el 3,8%. En un trabajo del International Contact Dermatitis Research Group (ICDRG) del periodo 2012-2016, Bruze et al.9 observaron una frecuencia de positivos al HICC y a la MF II del 1,6% y 3,9%, respectivamente. En otro grupo multicéntrico europeo del periodo 2008-2011, Diepgen et al.30 observaron una frecuencia respectiva del 1,5 y 1,9%.

La prevalencia de alergia al HICC y a la MF II en Suecia ha sido estudiada por Andernord et al.31, Engfeldt et al.12 e Isaksson et al.10 dentro del Swedish Contact Dermatitis Research Group (SCDRG), y por Sukakul et al.13 y Mowitz32 et al. en el hospital de Malmö, disminuyendo de valores máximos del 1,7 y 3,4% en 2006 a mínimos del 1 y 2,3% en 2020, respectivamente. Dentro de la Società Italiana Dermatologia Allergologica Professionale Ambientale (SIDAPA) durante los años 2016-2021, Stingeni et al.5 observaron una prevalencia respectiva del 1 y 2,1%. En el Hospital de Gentofte (Copenhague, Dinamarca), Ahlström et al.8 observaron una disminución de la sensibilización al HICC, variando de un porcentaje superior al 2% en 2009 al 1% en 2019. La prevalencia en el Hospital St. John (Londres, Reino Unido) fue estudiada por Mann et al.33 y Ung et al.34 durante los periodos 2011-2012 y 2015-2016, respectivamente, permaneciendo estable la del HICC en el 1,4% y la de la MF II en el 2,9%. En el Hospital de Leuven (Bélgica), Nardelli et al.35 apreciaron una disminución de la sensibilización al HICC entre el 2007 y el 2011, con una media del 2,1%, permaneciendo estable la de la MF II, con una media del 6%.

En nuestro trabajo, la alergia al HICC y a la MF II fue clínicamente relevante en más de la mitad de los pacientes, hallazgos en consonancia con los de otros estudios5,8,21,30. La proporción respectiva de positivos moderados/fuertes (++/+++) fue del 58 y 56%, y en ambos casos la proporción de reacciones irritativas y dudosas sobre el total de parcheados fue baja.

De todos los positivos al HICC, un 75% fue detectado por la MF II, porcentaje similar al observado en los casos con alergia clínicamente relevante a los dos alérgenos. En la literatura, la proporción de pacientes positivos a la MF II y negativos al HICC oscila entre el 1034,35 y el 24%5,8,29, situándose en torno al 15-20% en la mayoría de trabajos9,10,12,22,24. Teniendo en cuenta estos hallazgos y la disminución de la sensibilización al HICC en los últimos años, varios autores han defendido la eliminación del HICC de las baterías estándar nacionales y europea, con la excepción de Stingeni et al.5. De hecho, en 2014 el SCDRG eliminó el HICC de la batería estándar sueca10, decisión que también adoptaría en 2020 el ICDRG en relación a la batería estándar internacional11. Todo ello motivó la exclusión del HICC de la nueva batería estándar española de 20224, el cual pasó a formar parte de la batería española ampliada, una decisión avalada por los resultados del presente trabajo. Teniendo en cuenta la prohibición de la Comisión Europea del uso del HICC en cosméticos36, cabe esperar que la sensibilización continúe disminuyendo en los próximos años. Con todo, con el fin de continuar documentando esta tendencia y teniendo en cuenta la falta de regulación del uso del HICC en cosméticos que existe en mercados no europeos, recomendamos continuar parcheando el HICC como parte de las baterías española y europea ampliadas.

En nuestro trabajo no evidenciamos asociación de ninguna de las variables del índice MOAHLFA con la positividad al HICC, mientras que la positividad a la MF II se asoció significativamente a una mayor frecuencia de edad >40 años, y de forma opuesta con una menor frecuencia de localización facial de la dermatitis. En la literatura, es habitual la asociación entre el sexo femenino y la edad >40 años con la positividad al HICC5,8,10,25,29,30,37 y a la MF II5,10,24,38. La dermatitis laboral, la dermatitis atópica y la localización facial de la dermatitis se han vinculado más ocasionalmente a la positividad al HICC8,37 y a la MF II6,24,38. En nuestros pacientes, las áreas más frecuentes fueron las manos, el tronco y la cara, tanto para el HICC (tabla 3) como para la MF II (tabla 4). Estas zonas son las más habitualmente afectadas en la DAC por fragancias, además del cuello y las axilas21,38,39. Curiosamente, en nuestra población la localización facial de la dermatitis se asoció negativamente con la positividad a la MF II, algo que podría explicarse porque nosotros analizamos solamente la localización principal, sin tener en cuenta los casos con dermatitis en varias localizaciones. Por otro lado, varios trabajos relacionan la localización en manos con la positividad a la MF II6,16,24,38, mientras que la localización en piernas se ha asociado negativamente con la sensibilización al HICC en muchos otros8,16,25,37,40.

En nuestra población, la proporción de casos de DAC laboral fue baja, situándose en un 3% para el HICC y un 10% para la MF II. Las profesiones más frecuentes fueron la de administrativo, empleado del sector servicios (terciario), ama/o de casa y sanitario, sin diferencias importantes según la relevancia (tablas 3 y 4). En general, la DAC laboral por fragancias es poco frecuente e involucra principalmente a la industria de la perfumería y cosmética, de limpieza doméstica, estética, peluquera, sanitaria, alimentaria, metalúrgica y de aromaterapia21,39. No obstante, Montgomery et al.41 observaron un aumento gradual de la proporción de casos de DAC laboral por fragancias comunicados en Reino Unido durante el periodo 1996-2015.

La prevalencia de sensibilización al HICC en España ha disminuido en los últimos años, situándose actualmente en un 0,8%. La mitad de los casos son clínicamente relevantes. La MF II es capaz de detectar a 3 de cada 4 pacientes sensibilizados al HICC. Nuestros resultados indican que el HICC debería permanecer fuera de la batería estándar española y dentro de la batería española ampliada, y enfatizan la necesidad de valorar su traslado de la batería estándar europea a la batería europea ampliada.

El REIDAC está promovido por la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV. Fundación Piel Sana), que ha recibido financiación de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (https://www.boe.es/boe/dias/2022/04/11/pdfs/BOE-A-2022-5975.pdf) y Sanofi®. Las fuentes de financiación del REIDAC no intervinieron en la propuesta de elaboración, el diseño, la recogida, el análisis, la interpretación de los datos, la preparación, la revisión, la aprobación ni el apoyo logístico en la elaboración del presente documento.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.