El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un carcinoma neuroendocrino agresivo que desarrolla frecuentemente metástasis y tiene una tasa alta de mortalidad.
En el tratamiento de primera línea de las formas avanzadas se han empleado distintos regímenes de quimioterapia con unas tasas de respuesta inicial de hasta el 55%, pero de duración corta (tres meses de mediana) y una toxicidad alta1.
El panorama terapéutico del CCM avanzado ha presentado una evolución rápida con la aparición de los inhibidores de los puntos reguladores de la inmunidad. Estos fármacos han abierto el campo de la inmuno-oncología en este tumor y han mostrado resultados prometedores con unas tasas de respuesta elevadas de entre 56% y 71%, y una mediana libre de progresión de nueve meses en los pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia2-4 además de una mejor tolerancia en comparación con la quimioterapia.
No obstante, estos fármacos igualmente presentan múltiples reacciones adversas; entre las más habituales se encuentran: fatiga, alteraciones analíticas, reacciones relacionadas con la perfusión o reacciones adversas de origen inmunitario, como el hipotiroidismo, la colitis, la miositis, o la diabetes mellitus insulino-dependiente, entre otras.
Actualmente, las dianas terapéuticas más estudiadas y prometedoras en el CCM se dirigen a bloquear al receptor de la molécula de muerte programada 1 (PD-1) o a su ligando (ligando de la molécula de muerte programada 1 [PD-L1]), ambos implicados en una vía de señalización que participa en los mecanismos de evasión inmune o de resistencia adaptativa tumoral.
El pembrolizumab fue el primer anticuerpo monoclonal que demostró una regresión tumoral en pacientes con CCM en un estudio multicéntrico realizado por Nghiem y col, en el que objetivaron una respuesta terapéutica tanto en tumores polimiavirus positivos como negativos, con unas tasas de respuesta del 44% y del 62%, respectivamente, y una mediana de supervivencia libre de progresión de nueve meses2 (tabla 1).
Datos de los principales ensayos clínicos contra PD1/PD-L1 en CCM avanzado
| Fármaco (Ensayo clínico) | Diana | Dosis | N | Tasa de respuesta objetiva | Tipo de respuestaN (porcentaje) | Quimioterapia previa(N.° terapias) | Mediana de seguimiento | MedianaSLP | R |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Pembrolizumab(CITN-09) | PD1 | 2 mg/kg IV cada 3 semanas | 26 | 56% (IC 95%, 35%-76%) | RC 4 (16%)RP 10 (40%)EE 1 (4%)PE 9 (36%) | NO | 7,6 meses | 9 meses | 2 |
| Avelumab(JAVELIN Merkel 200 trial A) | PD-L1 | 10 mg/kg IV cada 2 semanas | 88 | 33.0%(IC 95%, 23.3%-43.8%) | RC 10 (11.4%)RP 19 (21.6%)EE 9 (10.2%)PE 32 (36.4%) | SÍ(1-4) | 16,4 meses | 2,7 meses | 3 |
| Avelumab(JAVELIN Merkel 200 trial B) | PD-L1 | 10 mg/kg IV cada 2 semanas | 29 | 62.1%(IC 95%, 42.3%-79.3%) | RC 4 (13.8%)RP 14 (48.3%)EE 3 (10.3%)PE 7 (24.1%) | NO | 5,1 meses | 9,1 meses | 4 |
| Nivolumab(CheckMate 358) | PD1 | 240mg IV cada 2 semanas | 14 | 71%(IC 95%, 42%–92%) | RC 3 (21%)RP 7 (50%)EE 3 (21%)PE 1 (7%) | NO | 5,9 meses | - | 5 |
| 8 | 63%(IC 95%, 25%–92%) | RC 0 (0%)RP 5 (63%)EE 1 (13%)PE 2 (25%) | SÍ(1-2) |
N: número de pacientes; IV: intravenoso; SLP: supervivencia libre de progresión; R: referencia bibliográfica; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; PE: progresión de la enfermedad.
Con respecto a avelumab, se dispone de datos de eficacia procedentes de dos ensayos clínicos; el primero de ellos evaluó la respuesta terapéutica en pacientes que habían fracasado a la quimioterapia convencional con tasas de respuesta objetivas del 33%,3 mientras que el segundo ensayo clínico mostró mejores resultados en pacientes que no habían recibido quimioterapia previa, con unas tasas de respuesta objetiva del 62,1%4. Como consecuencia de estos resultados, avelumab consiguió su aprobación en 2017 por la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de primera línea del CCM metastásico.
El nivolumab es otra terapia dirigida que está en fase de evaluación en un ensayo clínico fase 1/2. Los resultados preliminares son esperanzadores tanto en pacientes que recibieron quimioterapia previa como en los que no, con unas tasas de respuesta objetiva del 63% y del 71%, respectivamente, y una mediana de respuesta de dos meses5 (tabla 1).
Existen otras dianas terapéuticas emergentes, como el bloqueo selectivo de la señal inhibitoria del antígeno citotóxico de los linfocitos T (CTLA-4) con fármacos como el ipilimumab. Con este fármaco existen ensayos clínicos en marcha tanto en adyuvancia tras la extirpación tumoral, como para la enfermedad metastásica, tanto en monoterapia como en combinación junto a inhibidores de PD-1 como el nivolumab, aunque todavía no se dispone de resultados preliminares.
Recientemente también está aumentando el interés por nuevas dianas dirigidas contra la angiogénesis tumoral, ya que el CCM expresa factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factores de crecimiento derivados de plaquetas y C-kit. Pese a ello, respecto a estas vías solo disponemos de datos de series de casos con fármacos como pazopanib o cabozantinib, con los que se ha descrito una estabilización de la enfermedad metastásica entre 5 y 41 meses, y respuesta completa en un caso6.
En conclusión, la inmunoterapia ha demostrado unas tasas de respuesta objetiva elevadas en pacientes inmunocompetentes; no obstante, hay pocos estudios que hayan evaluado la respuesta en pacientes inmunodeprimidos o que hayan recibido quimioterapia previa, condiciones habituales en estos pacientes. Asimismo, a pesar de los importantes avances logrados, se han comunicado distintos efectos adversos a la inmunoterapia, falta de respuesta y progresión de la enfermedad después de la respuesta inicial, por tanto creemos que se hace necesaria la identificación de nuevas estrategias terapéuticas en el CCM.
