La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria, desmielinizante, degenerativa y progresiva, de naturaleza autoinmune, que afecta al sistema nervioso central (SNC). Es la enfermedad neurológica crónica más frecuente en adultos jóvenes, y ocasiona consecuencias devastadoras1–5. Dado que no existe tratamiento curativo para la EM, el objetivo terapéutico consiste en controlar la actividad inflamatoria y reducir la frecuencia de los brotes, así como enlentecer la progresión de la enfermedad y su discapacidad acumulada4,5. Para conseguir este objetivo, es necesario el uso de fármacos capaces de modificar el curso natural de la EM. Estos agentes reciben el nombre de «fármacos modificadores de la enfermedad» (FAME) y han supuesto un cambio en el manejo de la EM3–8. El número de medicamentos disponibles en este grupo se ha ampliado en los últimos años, con la aprobación de nuevos moduladores del receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1PR), y nuevos anticuerpos monoclonales (tabla 1)3–5,8–10.

Actualmente, entre los FAME de primera línea aprobados para las formas recidivantes, están el interferón β-1a, β-1b, β-1a pegilado, el acetato de glatirámero y el dimetilfumarato. En segunda línea encontramos fármacos inmunosupresores como el alemtuzumab, el ocrelizumab, el natalizumab, la cladribina y los moduladores S1PR como el fingolimod, como principales representantes4,5.

Los moduladores del S1PR son fármacos orales utilizados en la EM remitente recurrente (EMRR), cuya principal función es evitar la migración de los linfocitos desde los ganglios linfáticos al SNC. Como consecuencia, los linfocitos quedan confinados al ganglio linfático, lo que puede ocasionar linfopenia10–12. En 2010, se aprobó el uso del fingolimod, el primer fármaco de este grupo, por parte de la Food and Drug Administration (FDA). En 2011, la European Medicines Agency (EMA) autorizó su empleo en Europa. Desde entonces, nuevos medicamentos del mismo grupo han conseguido la aprobación10. Los S1PR se encuentran distribuidos en múltiples tejidos, lo que explica la diversidad de efectos adversos asociados a estos fármacos (tablas 2 y 3)13. Estos receptores se expresan en los queratinocitos, siendo S1PR5 el subtipo de receptor de mayor relevancia14–16. En modelos animales se ha demostrado la importancia de la vía de la esfingosina 1-fosfato en dermatosis como la psoriasis o dermatitis atópica17. Incluso está en desarrollo un ensayo clínico (EC) para evaluar la eficacia del ponesimod oral en la psoriasis en placas18. Por otra parte, se postula que la linfopenia desencadenada por los moduladores de S1PR podría incrementar el riesgo de cáncer cutáneo (CC) al dificultar la identificación de células malignas11,19. Sin embargo, probablemente existirían otros mecanismos que explicarían el teórico aumento de riesgo de CC asociado a estos fármacos12,19. El incremento de riesgo de CC no parece que sea dependiente del subtipo de receptor sobre el que actúan, sino un efecto de clase de los moduladores de S1PR20–28.

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52 que provoca una depleción de los linfocitos circulantes B y T. Está aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento de la EMRR9,29. Entre sus reacciones adversas más frecuentes, además de las infecciones leves nasofaríngeas y la cefalea, encontramos alteraciones cutáneas (erupción, urticaria y prurito)9,27.

La cladribina es un análogo de las purinas que resulta citotóxico para los linfocitos, y en menor medida, para los monocitos y células hematopoyéticas9. En 2013, la EMA rechazó su aprobación por la sospecha de incremento de neoplasias malignas9. En 2015 Pakpoor et al., publicaron un metaanálisis de 11 EC donde no se objetivaba un incremento de riesgo neoplásico en comparación a otros FAME30. En 2017, la EMA aprobó el fármaco. Entre sus efectos adversos cutáneos, destaca la presencia de erupciones, prurito, alopecia, eczema numular y casos de mucositis31–33. Además, se ha relacionado el uso de la cladribina con un mayor riesgo de infecciones herpéticas y de mayor gravedad32.

La EM no parece asociarse a un incremento en el riesgo de neoplasias. Sin embargo, debido a que los FAME actúan directamente sobre el sistema inmune, y a que generalmente son terapias de larga duración, existe preocupación sobre si estos fármacos se asocian a un mayor riesgo de cáncer9,34. Los principales FAME a considerar en cuanto al riesgo de CC son los moduladores de S1PR, principalmente en relación con el carcinoma basocelular (CBC)10,20–24,27,28,35–37. Este riesgo parece no estar presente en otros FAME9,10,38–41. Sin embargo, existe controversia en relación con el alemtuzumab o la cladribina10,29,42–46. Nuestro objetivo es revisar la evidencia existente sobre el riesgo de CC asociado al uso de FAME, y brindar recomendaciones sobre el seguimiento dermatológico de estos pacientes.

Se realizó una revisión narrativa de la literatura durante julio de 2023. La búsqueda se efectuó en Medline y Google Scholar con los términos «multiple sclerosis», «disease-modifying therapies», «fingolimod», «siponimod», «ozanimod», «ponesimod», «sphingosine 1-phosphate receptor modulators», «natalizumab», «ocrelizumab», «teriflunomida», «alemtuzumab», «cladribina», «skin», «cutaneous cancer», «basal cell carcinoma», «squamous cell carcinoma», «melanoma», «clinical trial», «post-authorisation safety study», «pharmacovigilance study» y «meta-analysis». Se recogieron estudios en español e inglés. Se seleccionaron EC fase 3 con un seguimiento igual o mayor a un año, estudios de posautorización y de farmacovigilancia (EF), metaanálisis, revisiones sistemáticas y narrativas, y estudios de cohortes. Se excluyeron estudios con ≤ 3 pacientes, y aquellos que no especificaban claramente su metodología. En los trabajos incluidos que aportaban datos suficientes, se ha calculado la odds ratio (OR) para el desarrollo de CC. Los tres autores (MBC, MMP, DMC) realizaron la búsqueda y selección de los artículos.

La EM es una enfermedad con una altísima morbimortalidad, y, hasta recientemente, con limitadas opciones terapéuticas2,3,8. Los pacientes con EM tienden a ser jóvenes, lo que subraya la importancia de establecer un plan terapéutico eficaz y seguro1. En la presente revisión se ha constatado que los moduladores de S1PR, particularmente el fingolimod y el siponimod, pueden asociar un incremento del riesgo de CC, especialmente de CBC. Este aumento podría ser de hasta cuatro a nueve veces, aunque es bastante variable en función de los estudios evaluados (tabla 4)10,36,37. En cambio, el alemtuzumab y la cladribina no parecen asociar un riesgo significativo10,29,42–46,50. En el resto de FAME, el desarrollo de CC no se ha reportado de manera consistente9,10,38–41.

Con base en el supuesto riesgo de CC, la EMA emitió un comunicado en 2015 alertando sobre el peligro de CBC asociado al fingolimod, y contraindicaba su uso en presencia de neoplasia activa, y recomendaba una revisión dermatológica previa al inicio del fármaco y anualmente tras iniciarlo51. Sin embargo, no hemos hallado guías clínicas sobre el seguimiento dermatológico de estos sujetos, ni estudios prospectivos que demuestren que este seguimiento reduzca la morbimortalidad ligada al CC.

El incremento de riesgo de CC ya se ha observado en fármacos de amplia utilización como la hidroclorotiazida52, cuyo uso crónico puede aumentar la posibilidad de CC, especialmente de CEC (reportándose incrementos de hasta cuatro veces), pero también de CBC, mientras que la asociación con melanoma es débil53–55. Otros fármacos vinculados a mayor riesgo de CC son los antagonistas de los canales de calcio, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los fármacos antifactor de necrosis tumoral (TNF), los inhibidores de Janus quinasa (JAK) y los inmunosupresores clásicos, entre muchos otros55–61. Sin embargo, en la mayoría de los casos no existe una directriz de seguimiento regular por dermatología, y la carga que supondría para el sistema sanitario podría provocar que el cribado y monitoreo sistemático masivo de estos pacientes no fuera coste-efectivo. Así también, es importante destacar que los principales estudios revisados sobre los moduladores de S1PR no reportan información sobre la localización de los CC o de su subtipo histológico, ni de la evolución o respuesta al tratamiento. Si estos fármacos se asociasen con variantes histológicas agresivas o localizaciones de alto riesgo, podría constituir un motivo a favor de realizar un cribado exhaustivo de estos individuos. Dubrall et al. recientemente han publicado un estudio de notificación de reacciones adversas en Alemania sobre los casos de CBC y CEC relacionados con diversos fármacos, entre los que se incluía el fingolimod. No objetivaron diferencias importantes en la localización de los CEC y CBC, respecto a los de aparición espontánea52. Creemos que el seguimiento dermatológico de los pacientes que reciben moduladores de S1PR como el fingolimod y el siponimod, se debería individualizar, y basar en el perfil de riesgo de cada sujeto, considerando la edad, los antecedentes personales y familiares de CC, el daño actínico y la presencia de otros medicamentos que pudieran incrementar el riesgo, entre otros factores. Además, no hay que descartar que el médico de familia pueda tener un rol importante en el seguimiento de estos individuos, al menos en aquellos de menor riesgo. Estrategias de monitoreo individualizado son recomendadas en receptores de un trasplante de órgano sólido, los que pueden presentar hasta 200 veces un mayor riesgo de desarrollar CC, especialmente CEC, de evolución más agresiva y con mayor tasa de metástasis62–65. En estos pacientes, actualmente se recomienda un cribado y seguimiento de acuerdo con su perfil de riesgo. Para ello, existen escalas de estratificación de riesgo como la Skin and UV Neoplasia Transplant Risk Assessment Calculator (SUNTRAC®)65,66, la cual incluye factores como la edad, raza, edad al momento del trasplante, antecedentes de CC previo al trasplante y tipo de este, y ha sido validada recientemente en población europea66.

El presente trabajo cuenta con las limitaciones de ser una revisión de carácter narrativa y no sistemática. Además, el seguimiento de la mayoría de los estudios incluidos es relativamente corto (más frecuentemente menor de cinco años), lo que limita la evaluación de riesgo de CC a largo plazo, especialmente para neoplasias con alto tiempo de latencia.

La EM es una enfermedad con alta morbimortalidad asociada y predilección por personas jóvenes. Cada vez se aprueban más fármacos para combatir esta entidad. En el caso de los moduladores de S1PR como el fingolimod y el siponimod, asociados a un incremento del riesgo de CC, es fundamental que los dermatólogos y médicos de familia conozcan bien estos agentes, y realicen las evaluaciones dermatológicas necesarias adaptadas al perfil de riesgo de cada paciente. Sin embargo, en la presente revisión no se han encontrado guías clínicas ni estudios prospectivos que demuestren que el seguimiento dermatológico mantenido y a largo plazo de los individuos bajo tratamiento con FAME tenga un impacto positivo en la morbimortalidad. Por último, sería recomendable efectuar un metaanálisis/revisión sistemática que evalúe el riesgo de CC asociado a los FAME.

Este trabajo de investigación no ha recibido ningún tipo de apoyo financiero específico de instituciones públicas, privadas o sin ánimo de lucro.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.