La CC distrófica constituye el tipo más frecuente de CC. Los niveles de calcio y fósforo en suero son normales. Aparece secundaria a un daño o alteración del colágeno, elastina o grasa subcutánea1. El daño tisular, hipoxia o hipovascularización conducen a la liberación de proteínas ligadoras de fosfato desde las células necróticas, que van a captar fosfato favoreciendo la calcificación. También desempeñan un papel importante citocinas proinflamatorias como interleucina (IL) 6, IL-1β y factor de necrosis tumoral α3–5. La calcificación se compone de hidroxiapatita y fosfato de calcio amorfo6. En el estudio histológico los depósitos de calcio adquieren un color azul oscuro con la tinción de hematoxilina-eosina (fig. 1) y un tono negruzco con la tinción de Von Kossa. Alrededor de los depósitos de calcio puede aparecer una reacción a cuerpo extraño y fibrosis4.

Figura 1.

Histología de calcinosis cutis. Biopsia que muestra en la dermis profunda y en el subcutis numerosos cúmulos de material cristalino y basófilo correspondiente a depósitos cálcicos (hematoxilina y eosina ×40) (cortesía de la Dra. Natalia Navas García).

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Este tipo de calcificación se asocia a múltiples enfermedades que conducen a un daño del tejido conectivo, como las enfermedades autoinmunes, enfermedades hereditarias del tejido conectivo, neoplasias cutáneas, paniculitis e infecciones1. Las principales enfermedades autoinmunes asociadas a calcificación distrófica son la esclerosis sistémica, dermatomiositis y lupus eritematoso (tabla 2). Los síndromes overlap, mixtos e indiferenciados del tejido conectivo raramente desarrollan CC distrófica. Otras enfermedades donde se ha descrito calcificación distrófica incluyen la artritis reumatoide, esclerodermia localizada tipo morfea o lineal y síndrome de Sjögren primario3,7. La aparición de calcificación distrófica en la porfiria cutánea tarda es infrecuente, y predomina en aquellos pacientes que presentan lesiones esclerodermiformes-like. Esta calcificación se inicia por los episodios repetidos de inflamación local, formación de vesículas y fibrosis que produce este tipo de porfiria al nivel de la piel. Estos depósitos de calcio se localizan en las regiones periarticulares de los codos y las rodillas, y también en el dorso de las manos, cuero cabelludo, zona preauricular y cuello8. Dentro de las enfermedades hereditarias del tejido conectivo que se asocian a calcificación distrófica cabe destacar el pseudoxantoma elástico, síndrome de Werner y síndrome de Ehlers-Danlos9–12. En el apartado de neoplasias cabe mencionar el pilomatricoma o epitelioma calcificante de Malherbe y el quiste triquilemal. El pilomatricoma o pilomatrixoma presenta en aproximadamente el 75% de los casos calcificación distrófica. En el estudio histológico la calcificación normalmente asienta intracelularmente como gránulos dentro de las células fantasmas (fig. 2). En los quistes triquilemales pueden observarse focos de calcificación en aproximadamente el 25% de los casos1,2. También pueden desarrollar calcificación distrófica el carcinoma basocelular, tricoepiteliomas desmoplásicos y otros tumores mesenquimales1. Las paniculitis pancreática y lúpica son las más frecuentemente asociadas a este tipo de calcificación1,13. Algunas enfermedades exóticas también se asocian a calcificación distrófica, como por ejemplo la oncocercosis o «ceguera de los ríos», cisticercosis, histoplasmosis y criptococosis. Finalmente, se han observado casos secundarios a traumatismos o cicatrices de quemaduras1.

Figura 2.

Biopsia que muestra depósitos de calcio en el contexto de un pilomatrixoma o epitelioma calcificante de Malherbe. Se observan islotes de células basofílicas acompañado de células fantasmas eosinófilas (hematoxilina y eosina ×100) (cortesía de la Dra. Natalia Navas García).

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La calcificación metastásica se caracteriza por niveles anormales de calcio y/o fósforo en suero que conducen a la precipitación de las sales de calcio en un tejido normal no dañado estructuralmente. Cuando se normalizan estos niveles alterados en suero, las lesiones suelen regresar. El grado de hiperfosfatemia va a determinar el número y tamaño de estos depósitos de calcio. La calcificación metastásica suele localizarse en las áreas periarticulares. La causa más frecuente de calcificación metastásica es la insuficiencia renal crónica (IRC) (fig. 3). Otras causas de calcificación metastásica son la hipervitaminosis D, hiperparatiroidismo, sarcoidosis (producción de vitamina D por los granulomas sarcoideos), síndrome de leche y alcalinos (excesivo consumo de antiácidos o comidas que tienen calcio) y neoplasias malignas (mecanismo destructivo metastásico o paraneoplásico)1,2,14.

Figura 3.

Calcinosis metastásica en la región del muslo de una paciente con insuficiencia renal crónica y alteración del metabolismo fosfocálcico.

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La CC idiopática comprende aquella calcinosis sin daño del tejido subyacente, a diferencia de la calcificación distrófica, ni alteraciones del metabolismo del calcio y fosfato, típica de la calcificación metastásica. Principalmente comprende 3 entidades como la calcinosis tumoral familiar, nódulos calcificados subepidérmicos y calcinosis escrotal1.

La calcinosis tumoral familiar incluye varias enfermedades raras y de herencia recesiva que se asocian normalmente a un incremento de la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal del riñón, y que se manifiestan clínicamente con la formación de masas de calcio periarticulares y en zonas acrales de pacientes jóvenes9,15. Debido a su asociación con hiperfosfatemia hay autores que la consideran como una forma de calcificación metastásica1. Los nódulos calcificados subepidérmicos o calcinosis nodular de Winer aparecen en niños y se puede observar incluso desde el nacimiento. Clínicamente se manifiestan como pápulas blanco-amarillentas, duras y solitarias que afectan principalmente a la cabeza y a las extremidades. Finalmente, la calcinosis escrotal constituye la tercera entidad de calcinosis cutis idiopática1. En estos pacientes se observan nódulos de diferentes tamaños, números y forma que son fácilmente palpables y se asemejan a «bolas de mármol». Normalmente las lesiones son asintomáticas, pero algunos pacientes pueden referir algo de prurito16.

La calcificación iatrogénica depende del uso terapéutico o diagnóstico de sustancias que contienen calcio o fosfato. Se ha descrito con el uso intravenoso de gluconato cálcico, cloruro cálcico o incluso ácido paraaminosalicílico para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar1,17. También se ha observado en pacientes en los que se ha utilizado pastas conductoras con cloruro cálcico para la colocación de electrodos utilizados en el encefalograma2. Otras causas comprenden el síndrome de lisis tumoral secundario al uso de quimioterapia, y se ha descrito posterior al trasplante de órganos1.

La calcifilaxis o arteriopatía urémica calcificante es una entidad que se caracteriza por la calcificación de los vasos de pequeño y mediano tamaño (vasculopatía calcificante) de la dermis y tejido celular subcutáneo, que conduce secundariamente a la isquemia y a la necrosis del tejido afecto18. El metabolismo fosfocálcico puede estar normal o alterado1. Esta enfermedad afecta fundamentalmente a pacientes con IRC terminal y que realizan hemodiálisis, diálisis peritoneal o son trasplantados renales, con una prevalencia del 1% al 4% en estos pacientes19. La edad media de aparición es de 48 años, con una mayor incidencia en mujeres y en la raza caucásica20,21. Con respecto a la fisiopatología de la calcifilaxis, la hiperfosfatemia y las toxinas que se desarrollan en la IRC provocan un incremento de las especies reactivas de oxígeno (estrés oxidativo) y una respuesta inflamatoria con liberación de citocinas pro-inflamatorias como IL-6, IL-1 y factor de necrosis tumoral α. Este estrés oxidativo y proceso inflamatorio van a conducir a una disminución de las proteínas inhibidoras de la calcificación vascular local, como la glucoproteína circulante fetuína-A (α2-Heremans-Schmid glycoprotein) y la proteína gla de la matriz (Matrix gla protein) y también a la expresión de genes de diferenciación osteogénica en las células musculares lisas de los vasos. Estos fenómenos van a finalizar en la calcificación vascular de la capa media y en el desarrollo de fibrosis endovascular, hiperplasia de la íntima y trombosis vascular, responsables todos del proceso isquémico posterior22. Tradicionalmente, la calcifilaxis ha sido clasificada como un tipo de calcificación metastásica donde existe una alteración en los niveles en sangre de calcio y fosfato. Sin embargo, un número considerable de pacientes que padecen calcifilaxis no tienen daño renal o tienen los niveles de calcio y fosfato en sangre normales23. Existen una serie de factores de riesgo para el desarrollo de calcifilaxis en pacientes con IRC como el hiperparatiroidismo, producto fosfocálcico>70, tratamiento con vitamina D, diabetes mellitus, hipertensión arterial, sexo femenino, obesidad, tratamiento con warfarina, déficit de las proteínas S o C, inmunosupresión, enfermedad hepática, hipoalbuminemia o pérdida de peso o malnutrición, insuficiencia cardiaca congestiva y la presencia de fístula arteriovenosa24,25. Por otra parte, también se han descrito causas no urémicas para el desarrollo de calcifilaxis, como el hiperparatiroidismo primario, neoplasias malignas (colangiocarcinoma, leucemia mieloide crónica, melanoma, cáncer de mama metastásico, mieloma múltiple), hepatopatía crónica, diabetes mellitus, enfermedades autoinmunes (arteritis de células gigantes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Crohn), déficit de las proteínas S o C, síndrome antifosfolípido, pérdida de peso, fármacos (corticoides, dosis altas de vitamina D y análogos, quimioterapia), síndrome de polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios cutáneos (POEMS) e IRC no terminal23.

La calcifilaxis se asocia con una alta mortalidad que va desde un 46% a 80% de los casos. La complicación más frecuente y causa posterior de muerte es la sepsis por infección de las úlceras necróticas26.

La mayoría de lesiones de CC se desarrollan gradualmente y son asintomáticas. Clínicamente puede comprender desde nódulos localizados y asintomáticos hasta formas que involucran grandes áreas de la superficie corporal, causando atrofia muscular, contracturas articulares y ulceración cutánea que puede complicarse con una infección secundaria3,7.

Ante un paciente con CC se recomienda realizar una serie de estudios analíticos y pruebas de imagen que permitan orientar el tipo de calcificación y acercarnos a su etiología. En todos los pacientes, y con vistas a clasificar el tipo de CC, se recomienda realizar un análisis del calcio sérico, fosfato inorgánico, fosfatasa alcalina y niveles de albúmina. Cuando se altera el metabolismo fosfocálcico los niveles de calcio y fósforo son frecuentemente normales porque existe una elevación de los niveles de PTH1. De manera ideal, debe usarse el calcio iónico, pero tiene problemas de procesado y alto coste para su uso sistemático. Empleando el calcio total es recomendable ajustar para los niveles de albúmina (o proteínas plasmáticas), dado que el calcio se une de forma importante a las proteínas.

Una vez que tenemos clasificado el tipo de CC, podemos realizar una serie de pruebas complementarias que nos orienten a la causa etiológica (tabla 3).

Las lesiones cutáneas de calcifilaxis se localizan predominantemente en áreas con mayor tejido adiposo, como el abdomen, los muslos, la zona lateral y posterior de las piernas y los glúteos27. Podemos diferenciar la calcifilaxis en una forma distal o proximal, por debajo o por arriba de las rodillas y los codos, respectivamente. La proximal es de peor pronóstico y suele relacionarse con diabetes mellitus y alteración del metabolismo fosfocálcico más severo18. Clínicamente se observa un síndrome de livedo racemosa y púrpura retiforme que progresa a la necrosis cutánea, apareciendo úlceras muy dolorosas en la piel afecta (fig. 4)28. Pueden aparecer también nódulos subcutáneos, ampollas y equimosis. Estas úlceras cutáneas pueden llegar a la fascia y pueden incluso terminar con la mutilación de zonas como los dedos de las manos y los pies, o incluso del pene. Como característica de la calcifilaxis predomina el dolor extremo de carácter isquémico por infarto cutáneo. La calcifilaxis puede llegar a causar miopatía inflamatoria con rabdomiólisis, incluso sin afectación cutánea. Otros órganos que pueden verse afectado son el corazón, el pulmón, el intestino, el páncreas y los ojos. Es importante destacar que las lesiones de calcifilaxis tienen un alto riesgo de infección1,18.

Figura 4.

Úlcera cutánea acompañada de livedo racemosa secundaria a calcifilaxis.

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El diagnóstico de calcifilaxis se sustenta en la historia clínica, exploración física y pruebas complementarias para realizar un diagnóstico diferencial de otras enfermedades que provocan obstrucción vascular de la microcirculación cutánea26,28. Con la historia clínica valoraremos sus factores de riesgo descritos, principalmente la IRC terminal en hemodiálisis. La exploración física destaca con la presencia del síndrome livedo racemosa, púrpura retiforme y necrosis/úlceras cutáneas dolorosas. La biopsia cutánea es el patrón oro del diagnóstico, pero se debe tener precaución y evaluar globalmente el estado del paciente debido al riesgo de infección y dificultad para la curación de la herida18. Normalmente se toma un punch de 4-6mm con muestra de tejido celular subcutáneo del centro de la escara. Sin embargo, puede ser necesario realizar una biopsia incisional más amplia para poder observar la calcificación en las paredes de los vasos más profundos del tejido celular subcutáneo26. El estudio histológico muestra calcificación de la capa media de los vasos de pequeño y mediano tamaño de la dermis y tejido celular subcutáneo (fig. 5). Además se observan trombos de fibrina intravasculares, fibrosis subintimal, infiltrado inflamatorio y daño endotelial sin signos de vasculitis19. El diagnóstico diferencial histológico principal debe realizarse con la esclerosis calcificante de la media de Mönckeberg, donde la calcificación ocurre en la capa media de las arterias musculares y no asocia cambios del tejido subcutáneo de alrededor ni complicaciones clínicas. La calcifilaxis también se puede asociar a paniculitis con fibrosis y necrosis lobulillar26.

Figura 5.

Histología de calcifilaxis. Biopsia que muestra calcificación de la capa media de los vasos del tejido celular subcutáneo (hematoxilina y eosina ×200) (cortesía de la Dra. Natalia Navas García).

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Se han propuesto 3 criterios clínicos que cuando se cumplen en su totalidad se podría realizar el diagnóstico de calcifilaxis sin necesidad de realizar la biopsia cutánea (tabla 4)18.

Con respecto a las pruebas de imagen la radiografía simple muestra calcificación vascular en estadios muy avanzados de la enfermedad. La mamografía modificada puede ayudar al diagnóstico precoz de calcifilaxis. Otras técnicas como la ecografía o la gammagrafía ósea también deben ser consideradas. La ecografía puede mostrar focos ecogénicos con sombra acústica posterior sugerentes de calcificaciones. La gammagrafía ósea puede ser de utilidad para la detección de depósitos de calcio en el tejido celular subcutáneo, y de esta manera ayudar para valorar la extensión de la enfermedad, así como la respuesta al tratamiento26.

El diagnóstico diferencial de la calcifilaxis incluye todas las enfermedades que pueden reflejarse en la piel como un síndrome livedo racemosa, púrpura retiforme y necrosis/úlcera cutánea. Esto incluye el síndrome antifosfolípido, vasculopatía livedoide, coagulación intravascular diseminada, necrosis por cumarínicos, crioglobulinemia tipo i, trombofilias, anemia de células falciformes, farmacológica (propiltiouracilo, cocaína y levamisol), mixoma auricular, colesterol, hiperoxaluria primaria, fenómeno de Lucio, síndrome de Sneddon y enfermedades autoinmunes que producen vasculitis (poliarteritis nudosa, granulomatosis de Wegener, síndrome Churg-Strauss, poliangeítis microscópica, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide)26,28.

El tratamiento de la CC es complejo y debe ser individualizado (tabla 5). No existen ensayos clínicos controlados sobre las diferentes alternativas terapéuticas. La eficacia de los diferentes tratamientos depende de publicaciones sobre casos aislados o pequeñas series de casos29.

Para el tratamiento de los depósitos de calcio de pequeño tamaño se han publicado respuestas con warfarina, ceftriaxona e inmunoglobulinas intravenosas.

También la extirpación quirúrgica y destrucción mediante láser de CO2 serían una opción terapéutica. En cambio, las lesiones de mayor tamaño se pueden beneficiar de diltiazem, bifosfonatos, probenecid, hidróxido de aluminio y extirpación quirúrgica o curetaje29–31.

La litotricia extracorpórea por ondas de choque ha mostrado respuesta satisfactoria en el tratamiento del dolor de pacientes con CC. La extirpación quirúrgica constituye el primer tratamiento para casos de CC idiopática como calcinosis escrotal. También se puede plantear un tratamiento ablativo para lesiones calcificadas pequeñas y digitales, donde una opción terapéutica es el láser de CO230,40,41.

En resumen, las lesiones localizadas se beneficiarán fundamentalmente de tratamiento quirúrgico y las generalizadas requerirán tratamiento médico. Otras indicaciones quirúrgicas serían las complicaciones de estos depósitos de calcio como el dolor, infecciones recurrentes, ulceración y la afectación de la movilidad.

El tratamiento de la calcifilaxis es complejo y no existe un protocolo de tratamiento estandarizado. Por este motivo, la prevención también adquiere un papel importante y recae fundamentalmente sobre sus factores de riesgo (tabla 6). El tratamiento de la calcifilaxis requiere, además de un tratamiento médico, realizar un cuidado adecuado de las úlceras, que frecuentemente requieren desbridamiento y manejo del dolor. Para el cuidado de la herida se recomienda el uso de apósitos hidrocoloides42–44.

Este tratamiento constituye la primera línea de tratamiento de la calcifilaxis que no asocia hiperparatiroidismo. El mecanismo de acción del tiosulfato sódico se basa en su capacidad para disolver los depósitos de calcio de los tejidos en complejos de tiosulfato cálcico soluble. Y además se le añade un efecto vasodilatador y antioxidante que permite la reducción del dolor. La dosis habitual y la vía de administración suele ser de 25g (100ml de solución al 25%) para pasar en 1h y administrado 3 veces en semana después de la hemodiálisis. Este hecho es importante, puesto que si lo administramos durante la hemodiálisis aproximadamente el 50% de la dosis se elimina con la diálisis. Se recomienda mantener la administración durante al menos 2 meses más desde la curación completa de las úlceras. Con el inicio del tratamiento el dolor suele mejorar rápidamente y se consigue la cura de las lesiones en semanas o meses después de su inicio. Este tratamiento tiene un buen perfil de seguridad, y se puede utilizar tanto para la calcifilaxis de origen urémico como para la de origen no urémico. Entre los efectos secundarios más habituales destacan la presencia de náuseas, vómitos, dolor de cabeza y rinorrea. El efecto adverso más importante es el desarrollo de acidosis metabólica, que es tratable con bicarbonato45–49. Otra forma de administración, y que ha sido publicada recientemente con muy buenos resultados, es la administración intralesional50.

Los bifosfonatos como pamidronato intravenoso, ibandronato intravenoso y etidronato oral han mostrado eficacia en el tratamiento de la calcifilaxis. El cinacalcet es un agente calcimimético que se utiliza para tratar el hiperparatiroidismo secundario de pacientes con IRC que están en diálisis. El cinacalcet podría ser una alternativa a la paratiroidectomía en pacientes con calcifilaxis e hiperparatiroidismo51–54.

Se ha publicado respuesta positiva en el tratamiento de la calcifilaxis con cámara hiperbárica. Actuaría través de una mejoría en la cicatrización y una disminución del riesgo de infección debido a la liberación de especies reactivas de oxígeno. Se recomienda realizar entre 20 y 40 sesiones. Los efectos adversos suelen ser leves y es un tratamiento con un buen perfil de seguridad55.