Las onicomicosis son una de las alteraciones ungueales más frecuentes, siendo T. rubrum el agente causal más habitual (70 a 85%)1,2. Los principales factores predisponentes incluyen: humedad, maceración, oclusión, traumatismos, diabetes e inmunosupresión1,3. No se conocen las alteraciones inmunitarias en las dermatofitosis, aunque es probable que las células de Langerhans de la epidermis procesen los productos metabólicos del hongo y los presenten a neutrófilos y linfocitos. Sin embargo, se ha postulado que los pacientes con onicomicosis no evocan una respuesta celular adecuada para eliminar el dermatofito, además de tener disminuida la reactividad de hipersensibilidad retardada4. Este déficit inmunológico selectivo, y tal vez inducido, puede ser relativamente común, ya que hasta el 20% de la población general tiene una infección fúngica crónica3,5,6. Por otro lado, se han documentado casos de onicomicosis por T. rubrum en miembros de un mismo núcleo familiar, lo que sugiere un factor genético5–8; Zaias et al incluso mostraron por árbol genealógico un patrón de herencia autosómico dominante7. Esto no puede atribuirse a transmisión intrafamiliar, pues es muy baja la prevalencia de infección por este dermatofito en personas que se casan y viven durante años con personas afectadas6,7. De cualquier manera, la inmunidad celular disminuida es un factor de riesgo conocido para la onicomicosis, y la inmunidad celular intacta es crítica para erradicar los dermatofitos de la piel. Los genes del MHC son muy polimórficos y están involucrados en la regulación de la respuesta inmune, por lo que son útiles en la identificación de genes asociados con la susceptibilidad al desarrollo de enfermedades, particularmente infecciosas. Además de que los genes de HLA codifican moléculas relacionadas con la respuesta inflamatoria (componentes del sistema del complemento y factor de necrosis tumoral)4,9,10, el polimorfismo tiene la peculiaridad de mostrar un fuerte desequilibrio de unión (linkage desequilibrium), por lo que cualquier alelo asociado con la enfermedad puede ser un marcador de la susceptibilidad a la enfermedad, y habrá que discernir cuál está en forma primaria y cuál en forma indirecta11–13; en la población mestiza mexicana el HLA-DR4 es el alelo más frecuente (23%)9,10,13. Estudios previos en población abierta han encontrado en mexicanos alelos de resistencia al desarrollo de onicomicosis14. El objetivo de este trabajo fue utilizar un diseño de familias que permitiera ampliar la genética de susceptibilidad al desarrollo de onicomicosis.

Se realizó un estudio de segregación inmunogenética en familias con al menos un paciente con onicomicosis en el Servicio de Dermatología del Hospital General Dr. Manuel Gea González en el periodo de enero a julio 2010. El diseño y la metodología del estudio se ciñeron a las normas éticas estipuladas en la Declaración de Helsinki. Se incluyeron 47 pacientes mestizos mexicanos de nacimiento, con diagnóstico clínico de onicomicosis confirmado por examen directo y/o cultivo micológico positivos para un dermatofito. De estos, 25 eran familiares consanguíneos entre sí y 22 no consanguíneos. Además, se estudiaron 31 familiares de primer grado (consanguíneos y no consanguíneos) como sanos. Previa obtención de un consentimiento informado, a todos los individuos se les extrajo ADN genómico a partir de células mononucleares de sangre periférica para posteriormente amplificar las regiones específicas de los loci HLA-B y HLA-DR mediante secuenciadores y PCR en el Departamento de Trasplantes del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán; la determinación de alelos de cada locus se realizó a baja resolución mediante hibridación con sondas de oligonucleótidos específicas de secuencia. El análisis estadístico de los datos se realizó mediante el programa Stat-Calc dentro del paquete EPIINFO®.

Se compararon las frecuencias génicas de los haplotipos HLA-B y HLA-DR con un grupo control histórico compuesto por 381 individuos sanos que dieron lugar a 762 haplotipos; todos son mexicanos nacidos en México, al igual que sus últimas dos generaciones, y son parte de una cohorte compuesta por individuos sanos con propósito de donación de órganos, no consanguíneos y no relacionados. No tienen antecedentes de enfermedades autoinmunes o relacionadas con el HLA. Se desconoce la prevalencia de onicomicosis13.

En total se obtuvieron muestras de sangre periférica de 78 individuos, conformando un total de 25 familias. Las frecuencias de haplotipos HLA-B con HLA-DR se contabilizaron para los enfermos y para los sanos. Los haplotipos determinados en pacientes sanos fueron muy reducidos (28 haplotipos), haciendo imposible la comparación entre estos dos grupos. Debido a la alta variabilidad de haplotipos HLA-B con HLA-DR se decidió limitar la comparación con controles sanos a los alelos del locus HLA-DR que sí mostraban un patrón de agrupamiento más claro. La tabla 1 muestra las frecuencias génicas en los pacientes con onicomicosis comparados con las presentes en individuos pertenecientes al mismo grupo étnico. Como se ve, en ambos grupos el alelo más frecuente es el HLA-DR4, lo que puede significar que ambos grupos tienen la misma etnicidad. El resto de las frecuencias génicas de los distintos alelos fue semejante tanto en los casos como en los controles, excepto para el alelo HLA-DR8, que ocurrió de manera aumentada en el grupo de pacientes comparado con el de controles (p=0,03; OR=1,92; IC 95%=1,04-3,54).

Nuestro trabajo muestra un alelo de susceptibilidad al desarrollo de onicomicosis en individuos mestizos mexicanos en el locus HLA-DR, particularmente el HLA-DR8. Curiosamente no se encontró disminución de ningún otro alelo del locus HLA-B ni del HLA-DR, por lo que todas las frecuencias génicas adicionales fueron semejantes tanto en el grupo experimental como en el control. Estos datos difieren de lo informado recientemente por Asz-Sigall et al, quienes encontraron una asociación significativamente baja del alelo HLA-DR6 en un grupo similar, lo cual sugiere que el HLA-DR6 confiere protección contra la infección14. La diferencia probablemente se deba al diseño, ya que este es un estudio de familias multicaso. Tampoco hemos encontrado una alta frecuencia de HLA-A26, HLA-AW33 y HLA-DR4, como Ahmed et al en su estudio de 29 pacientes con dermatofitosis crónica de los pies15. Nuestros hallazgos lógicamente no concuerdan con lo encontrado previamente en los dos estudios en pacientes judíos asquenazí, que sabemos que son un grupo homogéneo, con poca mezcla genética y que por lo tanto tienen un perfil de HLA bien conocido. Zaitz et al5 concluyeron que el HLA-DR53 actúa como un factor protector en la susceptibilidad de desarrollar onicomicosis crónica por T. rubrum, mientras que Sadahiro et al4 encontraron que el alelo HLA-B14 se asoció con resistencia y posiblemente el alelo HLA-DQB1*06 con susceptibilidad a la dermatofitosis crónica en este grupo inmunogenético. Sin embargo, en lo que concuerdan todos estos trabajos es en el papel tan importante de estos antígenos en la modulación de la respuesta inmune y el desarrollo de una infección fúngica crónica como es la onicomicosis. El mecanismo por el que el HLA-DR8 identifica la susceptibilidad a onicomicosis es diverso, probablemente multifactorial, donde el factor genético contribuye parcialmente; sin embargo, este trabajo es particularmente útil, pues incluyó familiares no consanguíneos de los casos índice de cada familia y en ellos el papel del HLA-DR8 se mantuvo. Ese factor genético es poligénico y los genes estudiados regulan la respuesta inmune, particularmente la adaptativa. Por ello, será importante añadir a esta en el futuro marcadores genéticos de moléculas involucradas en la inmunidad innata, como los receptores tipo toll presentes en las células fagocíticas.

En este trabajo se confirmó el papel del sistema HLA en la respuesta inmune de las células T hacia los antígenos fúngicos, y se identificó la presencia del alelo HLA-DR8 como un probable factor de susceptibilidad para tener onicomicosis dermatofítica en un grupo de familias de mestizos mexicanos. No se identificó un alelo HLA que confiera resistencia en este grupo de pacientes mexicanos, sin embargo el número de haplotipos en los pacientes sanos fue muy reducido.

Sería conveniente ampliar el número de familias para obtener un número suficiente de pacientes sanos con quienes realizar la comparación de frecuencias génicas en vez de recurrir a un grupo control histórico.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.