La queratosis actínica (QA) es el tumor cutáneo premaligno más frecuente. Se trata de una displasia queratinocítica intraepitelial resultado del cúmulo de radiación ultravioleta (RUV) que puede evolucionar a carcinoma escamoso (CE) in situ e invasivo1,2. El riesgo de padecer QA a lo largo de la vida llega al 50%3, tratándose de uno de los motivos de consulta más frecuentes en dermatología consumiendo tiempo y recursos.

El riesgo conocido de progresión a CE, junto a la falta de evidencias pronósticas que determinen qué lesiones evolucionarán, hacen necesario el tratamiento de toda QA4,5. Algunos estudios moleculares sobre la zona anatómica donde aparecen QA demuestran mutaciones oncogénicas secundarias a la RUV que con el tiempo evolucionan primero a atipia celular y luego a QA o CE6. Esto permite entender que la mejor estrategia terapéutica irá dirigida a todo el campo de cancerización.

Desde hace más de 10 años la terapia fotodinámica convencional (TFDC) viene empleándose como uno de los tratamientos de elección para QA/campo de cancerización7, con respuestas del 86% de las lesiones a los 4 meses, recurrencias inferiores al 20%8 y resultados cosméticos excelentes. La incubación con fotosensibilizante incrementa la producción de protoporfirina ix (PpIX) por las células tumorales selectivamente, y la posterior iluminación con una luz de longitud de onda y dosis adecuada, en presencia de oxígeno, induce la fotooxidación y muerte de estas células9. No obstante, el procedimiento requiere personal, infraestructura, un equipo de irradiación y tiempo, pero el principal problema radica en que es doloroso, y aunque se emplean herramientas para aliviar, en ocasiones es necesaria la interrupción del procedimiento.

Ante la necesidad de una técnica simplificada y menos dolorosa, surge la terapia fotodinámica con luz de día (TFDLD), que emplea la luz solar directa y reflejada al aire libre. En el año 2006 se sugiere el papel de la luz ambiental en la reacción de una zona de piel con fotosensibilizante10, siendo Batchelor et al. los primeros en documentar el uso de la luz de día y su efectividad, observando una reducción importante en el número total de QA en el cuero cabelludo de un paciente11.

Posteriormente, el grupo de la Dra. Wiegell publicó en 2008 un ensayo aleatorizado que compara las tasas de respuesta y efectos adversos de la TFD con luz roja o luz de día respectivamente en las QA de 29 pacientes. No encontraron diferencias significativas entre el efecto de ambos tratamientos (p=0,13), el eritema y las costras ocurrieron de forma similar y el dolor fue significativamente mayor con luz roja (p<0,0001). Sugirieron que la activación más lenta de pequeñas cantidades de PpIX producida progresivamente en la exposición a luz de día podía ser menos dolorosa que la rápida fotooxidación con luz roja de grandes acumulaciones de PpIX producidas durante la incubación convencional12. En 2009 publicaron un estudio que mostró que concentraciones de fotosensibilizante (metil-aminolevulinato) inferiores a las empleadas (8% vs 16%) podían ser también efectivas, y establecieron en 8J/cm2 la dosis de luz de día mínima efectiva13. Seguidamente realizaron un ensayo multicéntrico, publicando en 2011 que exposiciones a la luz de día de 1,5horas o 2,5horas respectivamente, no presentaban diferencias significativas en las tasas de respuesta (p=0,57), grado de dolor (p=0,94) o efectos adversos, y que el 72% de los pacientes estaba muy satisfecho con la TFDLD14. En 2012 otra publicación concluía que aunque la tasa de respuesta media era significativamente mayor cuanto más leve era la QA (p<0,0001), el 86% de las QA tipo ii y el 94% de las QA tipo iii presentaban respuesta completa o reducción a lesión de menor grado15. Otros autores aportan resultados similares en Suiza16, Brasil17 o el Sur de Italia18.

Y tras unos años de incertidumbre y falta de evidencias y consensos, recientemente se han publicado nuevos ensayos clínicos fase iii19,20. El objetivo de esta revisión es estudiar las evidencias disponibles de eficacia y seguridad de la TFDLD frente a TFDC en el tratamiento de pacientes con QA/campo de cancerización, así como valorar la consistencia y calidad de los diferentes estudios, obteniendo un estimador global mediante la combinación estadística de los resultados.

La revisión sistemática y metaanálisis se han llevado a cabo siguiendo las directrices de la guía PRISMA21.

Al estudiar los ensayos clínicos aleatorizados disponibles que comparan TFDLD frente a TFDC en pacientes con QA/campo de cancerización, y realizar un metaanálisis de la eficacia, se comprueba que la nueva forma de terapia es no-inferior a la TFDC. La más estricta de las diferencias establecidas como clínicamente no importante por expertos es del 15%. El estimador global y su IC 95% se encuentran dentro de este margen (–3,69%, a favor de TFDC, IC 95%: –6,54 a –0,84%).

Un factor que podría contribuir a que las tasas de respuesta completa sean de 89,2%19 y 70%20 para TFDLD y de 92,8%19 y 74%20 para TFDC es la falta de control del clínico en la exposición a luz de día32. Esto se vería apoyado por diferencias entre ambos procedimientos disminuidas en el APP, que sin embargo muestra diferencias más favorables a TFDC. Que pacientes hubieran interrumpido la TFDC por dolor podría explicar las menores diferencias en el AIT.

Las variaciones en eficacia y efectos adversos entre el ensayo clínico de Wiegell et al.12 y los ensayos clínicos australiano19 y europeo20 podrían explicarse por tratarse de un ensayo fase ii y 2 fase iii. El primero pretendía encontrar información preliminar sobre eficacia, patrón dosis-respuesta o seguridad y los otros dos comparan la eficacia de una alternativa frente a la forma disponible.

Además, algunas de las limitaciones planteadas en inicio han sido matizadas al realizar comprobaciones como la eficacia de la TFDLD en cualquier condición climática (evitando la lluvia por la comodidad del paciente y temperaturas inferiores a 10°C para garantizar la correcta generación de la PpIX29). Así como los EA, prácticamente todos superficiales y leves, no suponen una gran diferencia con respecto a la TFDC, sí lo es el grado de dolor referido (escala 0-10), significativamente menor con TFDLD en los 3 estudios12,19,20. El perfil de tolerabilidad es mejor con TFDLD, los pacientes prefieren este tratamiento y expresan una satisfacción mayor.

Al constituir las QA un problema prevalente y recurrente con riesgo de progresión a CE, los tratamientos deben buscar una respuesta rápida y mantenida garantizando la eficacia19. Al ser la eficacia no-inferior, pero la tolerancia y la satisfacción mayor con TFDLD, el procedimiento constituye una opción de «beneficio sin dolor»16. En un estudio reciente el 70% de los clínicos estaba de acuerdo en que la duración y las reacciones locales disminuían la adherencia a los tratamientos43. La TFDLD hace frente de un modo más sencillo al potencial riesgo maligno de las QA, siendo además más coste-efectiva37 al ahorrar en tiempo, personal, material e infraestructura. No obstante, el proceso de vigilancia tras la aprobación de la indicación de la TFDLD en QA es importante, pues los resultados obtenidos en ensayos clínicos controlados en que los participantes han recibido largas explicaciones, e incluso están supervisados durante la exposición a la luz de día, pueden variar con respecto a los obtenidos en los pacientes de nuestras consultas, que además con frecuencia en el caso de las QA son personas de edad avanzada.

Es cierto que las tasas de respuesta son inferiores en los grados más severos de la QA (75,9% QA I, 61,2% QA II y 49,1% QA III), pero también que todas las QA gruesas se reducen tras una sesión de TFDLD15. Los expertos establecen que si las QA tipo III están presentes en el campo de cancerización pueden tratarse asumiendo que la respuesta será menor y que pueden requerir más sesiones o tratamientos adyuvantes29.

Por tanto, como establece el Consenso europeo, bajo el amparo de la Sociedad Europea de Terapia Fotodinámica en Dermatología, la TFDLD constituye la primera línea de tratamiento en pacientes inmunocompetentes con QA grado i, ii o campo de cancerización en la cara y el cuero cabelludo29.

El tratamiento en trasplantados y otros inmunosuprimidos puede considerarse, pero se necesitan más estudios en esta población especialmente susceptible al desarrollo de QA y cáncer cutáneo no-melanoma. También faltan evidencias en la eficacia de TFDLD en otras lesiones cutáneas en las que sí se han descrito casos aislados (carcinoma basocelular44, enfermedad de Bowen45 y queilitis actínica46).

En los estudios seleccionados pueden encontrarse algunas carencias metodológicas, como la falta de especificación de la secuencia de aleatorización y su ocultación en el estudio danés12, o el escaso tiempo de seguimiento (3 meses) en el caso de ese mismo estudio y del europeo20. No obstante, el estudio australiano19 presenta resultados satisfactorios a los 6 meses. El sesgo de información que podría derivarse de la falta de enmascaramiento del paciente que refiere el dolor ya se ha comentado, pero un diseño ciego para el paciente es prácticamente imposible. Por tanto, se puede considerar que los estudios empleados en el metaanálisis presentan una calidad metodológica muy buena, lo que apoya su validez interna y, en consecuencia, la del estimador global. Sin embargo, el hecho de que únicamente 2 estudios hayan podido ser incluidos puede dificultar la toma de conclusiones y evidencia la necesidad de seguir investigando.

Una dificultad encontrada ha sido la falta de datos suficientes y la imposibilidad de acceso a los mismos de la variable grado de dolor referido por el paciente, que hubiese sido positivo estimar globalmente. No obstante, las diferencias son muy significativas clínicamente en función de lo referido por los pacientes en los estudios analizados19,20 («dolor en ocasiones insoportable» vs «prácticamente indoloro») y el método de Wilcoxon muestra valores p<0,001 a favor de la TFDLD.

Para evitar el sesgo de publicación se ha buscado la información disponible (publicada y no publicada), consultado las bases de datos conocidas, revisado la bibliografía y contactado con expertos en el manejo de la TFD. En este sentido, parece que lo que se ha encontrado es representativo de lo que se investiga en este ámbito.

Por su parte, la validez externa y aplicabilidad de los resultados se sustenta en cierto modo por la realización de los estudios en 2 geografías con climatologías diferentes.

La TFDLD no es inferior en eficacia a la TFDC en el tratamiento de pacientes con QA leves-moderadas/campo de cancerización. La eficacia de esta terapia es independiente de la condición climática, habiendo sido probada en distintas latitudes. Se trata de un procedimiento prácticamente indoloro y muy tolerable en comparación con la forma convencional, careciendo de efectos adversos importantes. Los resultados cosméticos son muy buenos y la satisfacción de los pacientes es alta. Su eficacia, buena tolerancia y adecuado perfil de seguridad probablemente hagan de la TFDLD un tratamiento de elección para QA y campo de cancerización.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.