Mujer de 59 años, con antecedente de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y gota, en tratamiento con metformina, valsartán, enalapril y alopurinol. Consultó en dermatología por un cuadro de un mes de evolución de máculas hiperpigmentadas, inicialmente palmo-plantares, con posterior compromiso cutáneo generalizado de predominio flexural (figs. 1 y 2). Destacaban además máculas hiperpigmentadas en labios y melanoniquia longitudinal en manos (fig. 3). Se planteó diagnóstico de liquen plano pigmentoso inverso versus reacción adversa a medicamentos de tipo liquenoide. Se realizaron dos biopsias cutáneas que demostraron una dermatitis perivascular superficial espongiótica psoriasiforme con eosinófilos, compatible con reacción adversa a medicamentos. A los seis meses de seguimiento la paciente presentó ictericia mucocutánea, astenia y disnea de reposo, por lo que se solicitaron exámenes, revelando una anemia megaloblástica severa (tabla 1). Dentro del estudio etiológico se encontraron títulos altos de anticuerpos contra células parietales y factor intrínseco, asociados a endoscopia digestiva alta con inflamación atrófica crónica en mucosa gástrica. Los siguientes exámenes resultaron dentro de rangos normales: perfil de fierro, folatos, cortisol, TSH, T4L, RPR, serologías VIH, hepatitis B y C. Se inició tratamiento con vitamina B12 intravenosa. La paciente evolucionó de forma satisfactoria con regresión parcial de lesiones cutáneas y remisión hematológica completa a los cinco meses de seguimiento (tabla 1).
Cuadro resumen de resultados de laboratorio al diagnóstico y cinco meses postratamiento
| Parámetro | Pretratamiento | Postratamiento | Valor normal |
|---|---|---|---|
| Recuento eritrocitario (x106/mm3) | 1,52 | 5,5 | 4,0-5,2 |
| Hemoglobina(g/dl) | 6,0 | 13,0 | 12-16 |
| Hematocrito (%) | 17,4 | 41,5 | 36-46 |
| Volumen corpuscular medio (fl) | 114,5 | 75,5 | 80-100 |
| Reticulocitos (%) | 3,06 | 1,12 | 0,5-1,5 |
| Niveles B12 plasmático(pg/ml) | 105 | 559 | 200 - 900 |
| Frotis sanguíneo | Anisocitosis, policromasia, macrocitosis, dacriocitos, neutrófilos hipersegmentados | Hipocromía, policromasia, microcitosis |
La vitamina B12 cumple un rol relevante en la síntesis de ADN y ARN celular, actuando como un cofactor enzimático1. Su deficiencia suele manifestarse de forma subaguda a partir de la extinción de las reservas corporales. Puede deberse a un problema nutricional, ausencia de factor intrínseco, aclorhidria, enfermedad ileal, malnutrición, síndromes malabsortivos, entre otros2. Tanto el diagnóstico como el tratamiento resultan de gran relevancia clínica, principalmente por el progresivo compromiso hematológico y neurológico.
Dentro de las manifestaciones cutáneas se han descrito: hiperpigmentación generalizada, glositis, alteraciones ungueales y canicie precoz. La hiperpigmentación suele verse más acentuada en extremidades, principalmente dorso de las manos y pies, áreas flexurales y, menos frecuentemente, en las uñas, lengua o mucosa oral3. Dado el carácter inespecífico de la hiperpigmentación, se debe considerar una amplia serie de diagnósticos diferenciales: diabetes mellitus, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, lesiones postinflamatorias, amiloidosis, melanosis cutis, depósito de metales pesados, enfermedad tiroidea, neoplasias, reacciones medicamentosa, porfiria cutánea tarda, entre otros4.
Aún existe controversia en relación a la fisiopatología de la hiperpigmentación. La primera hipótesis fue reportada por Gilliam y Cox5, quienes afirmaron que los pacientes con déficit de vitamina B12 tienen niveles bajos de glutatión reducido. Es sabido que el glutatión reducido inhibe la acción tirosinasa, impidiendo, a través de ese mecanismo, la melanogénesis. Al existir niveles bajos de glutatión aumentaría la actividad tirosinasa y, en consecuencia, mayor melanogénesis. Griepp6 planteó la influencia de la biopterina, una sustancia necesaria para la hidroxilación de la fenilalanina. La fenilalanina tiene un rol en la síntesis de melanina, por lo que niveles elevados de esta sustancia podrían explicar la hiperpigmentación. Marks3 plantea que habría un cambio en la distribución de la melanina, afirmando que en las anemias megalobásticas existe un defecto en el transporte o incorporación de la melanina dentro de los queratinocitos.
Para establecer el diagnóstico se requiere de un correcto reconocimiento de las manifestaciones cutáneas y del eventual compromiso sistémico concomitante. La analítica sanguínea puede presentar macrocitosis, núcleos inmaduros y granulocitos hipersegmentados, pudiendo existir un alza de los niveles plasmáticos de lactato deshidrogenasa y bilirrubina, tal como en el caso presentado. Niveles bajos de vitamina B12 (< 200μg/ml) tienen una sensibilidad que fluctúa entre 65 y 95%1, por lo que resulta necesario complementar con exámenes de mayor sensibilidad. Niveles de ácido metilmalónico >400 nmol/lt y homocisteinemia >21μmol/lt presentan sensibilidades de 98 y 96% respectivamente1. Una vez confirmado el diagnóstico, es recomendable indagar en la causa del déficit. En casos graves hay que recordar que la causa más frecuente será la gastritis autoinmune7.
En nuestra paciente, se encontraron títulos altos de anticuerpos contra células parietales y factor intrínseco e inflamación atrófica crónica en mucosa gástrica, apoyando el diagnóstico de gastritis autoinmune. Sin embargo, cabe destacar que la paciente se encontraba en tratamiento con metformina, medicamento que se ha asociado a la disminución de niveles séricos de vitamina B12. Un reciente metaanálisis al respecto concluyó que el tratamiento con metformina está significativamente asociado con un incremento en la incidencia de deficiencia de vitamina B12 y de sus niveles séricos8, por lo que en nuestro caso podría existir una doble etiología del déficit.
La histología puede revelar adelgazamiento epidérmico, cambios vacuolares y alargamiento nuclear de queratinocitos, aumento del número de melanocitos en capas basales y presencia de numerosos melanófagos en dermis papilar3,9. La microscopia electrónica presentará desmosomas intracitoplasmáticos, numerosos haces agregados de tonofilamentos en el citoplasma de queratinocitos y gránulos queratohialinos altamente condensados10. En el caso presentado, los dos estudios histológicos realizados no demostraron los hallazgos previamente descritos, siendo compatibles con una reacción adversa a medicamentos. Un eventual rol etiológico complementario de alguno de los fármacos consumidos por la paciente podría explicar estos hallazgos, y haber enmascarado los cambios histológicos más frecuentes encontrados en deficiencias de vitamina B12.
La terapia recomendada se basa en la administración de vitamina B12 ya sea oral, intravenosa o intramuscular, existiendo varios protocolos de manejo. Un estudio clínico aleatorizado comparó la terapia oral con la parenteral, donde ambos grupos demostraron similares reducciones de volumen corpuscular medio y alzas de hematocrito a cuatro meses11.
El presente caso resalta la relación causal entre el déficit de vitamina B12 y cuadros de hiperpigmentación cutánea generalizada, presentando una amplia variedad de manifestaciones dermatológicas. En el proceso diagnóstico, la sospecha clínica cumple un rol fundamental, siendo mayor en aquellos pacientes de riesgo, tales como: vegetarianos, desnutridos, ancianos, síndromes malabsortivos, gastrectomizados o cirugías de obesidad.
