La principal función de la piel es actuar como una barrera que separa el medio interno del medio externo, protegiendo de agentes agresores exógenos y minimizando la pérdida de agua y otros componentes fundamentales del organismo hacia el exterior1. En el desarrollo de la barrera cutánea destaca la filagrina, tanto por su papel fundamental en la diferenciación epidérmica terminal como por su implicación en algunas de las enfermedades dermatológicas más frecuentes, como la dermatitis atópica (DA) o la ictiosis vulgar (IV)2. La filagrina es una importante proteína estructural que fue identificada por primera vez en 19773. Posteriormente, al observar que producía una agregación y compactación de los filamentos intermedios de queratina, se introdujo el término filagrina (filaggrin) para nombrarla, acrónimo de filament-aggregating protein4. Esta proteína se sintetiza en forma de un precursor proteico gigante denominado profilagrina, que es el principal componente de los gránulos de queratohialina del estrato granuloso de la epidermis.

El elemento fundamental de la barrera cutánea es el estrato córneo. Este estrato es el producto final de la diferenciación de los queratinocitos, que son células nucleadas y viables desde la capa basal hasta la capa granulosa y que van expresando distintas proteínas estructurales según van madurando5. En los pasos finales de la diferenciación queratinocítica, estas células sufren cambios profundos en su estructura que provocan su transformación en células escamosas planas anucleadas: los corneocitos. Estos corneocitos, que permanecen firmemente unidos entre sí mediante corneodesmosomas, están recubiertos por una envoltura celular llamada envoltura cornificada (EC), que tiene una porción proteica y otra lipídica y que les provee de resistencia mecánica y química5. Entre ellos existe una matriz extracelular hidrófoba rica en lípidos dispuestos en bicapas laminares6. A esta organización del estrato córneo se la ha denominado «en ladrillos y cemento», donde los ladrillos son los corneocitos y el cemento, la matriz lipídica extracelular7.

En la epidermis existe un gradiente de calcio, de modo que se detecta una baja concentración en la capa basal, más baja en el estrato espinoso y alta en el estrato granuloso, siendo de nuevo muy baja en el estrato córneo8. Este gradiente es importante en la diferenciación terminal de los queratinocitos2,9. El aumento de la concentración de calcio en el estrato granuloso produce la liberación del contenido de los gránulos de queratohialina, de forma que la profilagrina queda expuesta y va a ser procesada y fragmentada en monómeros activos de filagrina10. Esta filagrina libre se une a los filamentos intermedios de queratina produciendo su agregación y compactación, lo cual provoca un colapso y aplanamiento de la célula. Coincidiendo con este proceso, la célula expresa una serie de proteínas estructurales que conforman la porción proteica de la EC11,12 a la cual se unen (por la acción de las transglutaminasas) los filamentos intermedios de queratina agregados por la filagrina6. Además, el aumento del calcio también provoca la liberación del contenido de los cuerpos laminares, gránulos ricos en lípidos y enzimas originados en el aparato de Golgi. A partir de estos lípidos y de la acción de las enzimas liberadas, se constituirá la porción lipídica de la EC y la matriz extracelular del estrato córneo6,11,13.

La filagrina va a seguir siendo procesada por distintas proteasas. Esta proteólisis produce la liberación de aminoácidos higroscópicos y sus derivados, que constituyen el factor humectante natural (FHN), responsable de retener el agua en el estrato córneo14. La degradación de algunos de estos aminoácidos da lugar a la formación de los ácidos orgánicos transurocánico (UCA, derivado de la histidina) y pirrolidona-5-carboxílico (PCA, derivado de la glutamina). Estos ácidos son uno de los principales factores responsables de mantener un pH ácido en el estrato córneo15, el cual es fundamental por su papel en el metabolismo y organización de los lípidos de la matriz extracelular16, por su acción antimicrobiana y por su papel regulador de la actividad enzimática y de la descamación fisiológica17. Además, el UCA tiene un efecto fotoprotector frente a la radiación ultravioleta (UV)18 y ha demostrado ser un mediador clave en la inmunosupresión inducida por los UVB19,20.

El déficit de filagrina va a tener una importante repercusión en la barrera epidérmica (tabla 1). Se va a producir una alteración en la organización de los filamentos de queratina del citoesqueleto y en la estructura de la EC. Habrá también una disminución de los gránulos de queratohialina, una disminución marcada del FHN (y por tanto de la hidratación del estrato córneo) y una alcalinización del pH5. A parte de estos cambios, estudios ultraestructurales recientes han revelado que su déficit también se asocia a una disminución global de la densidad de corneodesmosomas y de uniones estrechas intercelulares, así como a anomalías en la arquitectura de la matriz lipídica extracelular, hechos que contribuyen notablemente a la alteración de la función barrera16. Esto estaría provocado por las anomalías en la organización del citoesqueleto (que alteran la maduración y exocitosis de los cuerpos laminares, provocando una distribución no homogénea de los lípidos y enzimas secretados) y con el aumento del pH (que modula la actividad de dichas enzimas)16. Es más, el aumento de actividad de ciertas proteasas causado por la elevación persistente del pH promueve la liberación de mediadores proinflamatorios por parte de los queratinocitos, que inducen una respuesta inflamatoria Th2-mediada incluso en ausencia de alérgenos21. Por ejemplo, la alcalinización del pH aumenta la actividad de las proteasas responsables de la producción de las interleucinas IL-1α e IL-1β a partir de sus proproteínas inactivas generadas por los queratinocitos22.

La profilagrina está codificada por el gen FLG, localizado en el complejo de diferenciación epidérmica del cromosoma 1 (locus 1q21), un clúster de genes que codifican proteínas implicadas en la diferenciación epidérmica23. El gen FLG consta de 3 exones y 2 intrones (fig. 1). La transcripción se inicia en el exón 2, pero es el exón 3 el que codifica la mayor parte de la proteína, constituyendo uno de los exones más grandes de todo el genoma24. La proteína codificada (profilagrina) es rica en aminoácidos histidina y contiene entre 10 y 12 repeticiones de filagrina flanqueadas por dominios N- y C- terminales (fig. 1).

Figura 1.

Estructura del gen FLG y de la proteína profilagrina.

(0.18MB).

Estos dominios también son funcionales. El dominio N-terminal está compuesto a su vez por 2 subdominios: A y B. El subdominio A contiene 2 lugares de unión al calcio25. De este modo, va a ser la unión del calcio a este subdominio lo que va a producir una serie de cambios conformacionales en la molécula de profilagrina que va a dar inicio a su procesamiento2. Por su parte, el subdominio B contiene una señal de localización nuclear que facilita la translocación del dominio N-terminal al núcleo celular cuando es escindido del resto de la proteína26. Se ha sugerido que este dominio N-terminal, una vez dentro, jugaría un papel importante en la pérdida del núcleo que sufre el queratinocito en su transformación a corneocito anucleado27 y se le ha atribuido también un papel en el ensamblaje de la EC28. El dominio C-terminal es imprescindible para un correcto procesamiento de la profilagrina, aunque su función exacta se desconoce2.

Las primeras mutaciones identificadas en el gen FLG fueron la R501X y la 2282del4, en pacientes con IV29. Desde entonces se han descrito muchas más, pero todas ellas son mutaciones de pérdida de función (mutaciones de sustitución de aminoácidos o de alteración en el marco de lectura)21. Además se ha observado que muestran especificidad étnica/geográfica, de tal forma que las mutaciones detectadas en población europea son distintas de las detectadas en población asiática30. También varía la frecuencia de las mismas, ya que en Irlanda 2 mutaciones (R501X y 2282del4) suponen el 80% de todas las mutaciones de FLG, mientras que en Singapur ninguna mutación predomina tanto sobre las otras21. En cuanto a la prevalencia de mutaciones en la población general, sería globalmente de un 7,7% a nivel europeo, mientras que en asiáticos es de un 3%31. Centrándose en los estudios europeos, llama la atención una clara diferencia de prevalencia entre el norte y el sur del continente. La mayoría de publicaciones corresponden al norte, donde se sitúa en un 10% aproximadamente (7-14%)31. Existen solo 2 estudios de población mediterránea, uno de población francesa32 y otro de población italiana33, pero ambos revelan una prevalencia mucho menor, del 4%.

Este gradiente europeo, aparentemente dependiente de la latitud, hace sugerir a los autores italianos que quizás las mutaciones en FLG ofrezcan algún tipo de ventaja de supervivencia en el norte33. Se ha propuesto que esto podría guardar relación con el menor nivel de UCA que presentan estos pacientes, que determina una mayor sensibilidad a la radiación UV18,32,34. De hecho, estudios poblacionales recientes han revelado que los individuos portadores de mutación en FLG tienen unos niveles séricos de vitamina D un 10% superiores a los controles35. En conjunto, estos datos demuestran que en latitudes con menor incidencia de radiación UV los portadores de mutaciones en FLG podrían estar más protegidos de desarrollar enfermedades como el raquitismo31.

En la tabla 2 se enumeran los trastornos que se han relacionado con el déficit de filagrina causado por mutaciones en el gen FLG, que principalmente son la IV y los trastornos atópicos.

La IV es el trastorno de queratinización más frecuente, con una prevalencia estimada de entre 1/80 a 1/250 niños ingleses en edad escolar15, y es la enfermedad de herencia mendeliana causada por las mutaciones en el gen FLG31. Ya en los años ochenta se describió la ausencia (o marcada reducción) de los gránulos de queratohialina en biopsias de pacientes con IV, así como una disminución en la expresión de filagrina detectada por técnicas de inmunotinción36. Sin embargo, hasta 2006 no se identificaron las mutaciones de pérdida de función en el gen FLG como causantes del proceso29, una demora ocasionada por la gran longitud del gen y su secuencia altamente repetitiva, que hacía difícil su secuenciación mediante técnicas de PCR convencionales15. El descubrimiento de estas mutaciones permitió aclarar el patrón de herencia de la enfermedad, que es autosómica semidominante, lo cual explica a su vez la variabilidad fenotípica de la IV. Los pacientes heterocigotos sufren una haploinsuficiencia, es decir, una reducción del 50% en la expresión de filagrina, lo cual provoca una clínica menos marcada (o incluso ausencia de síntomas) siendo más modulable según factores externos como la aplicación de cremas hidratantes o la humedad ambiental. Sin embargo, los individuos homocigotos desarrollan de forma completa las manifestaciones de la enfermedad21,29.

Clínicamente se caracteriza por la aparición posnatal (generalmente en el primer año de vida) de xerosis, queratosis pilar, hiperlinearidad palmar y atopia21. La xerosis se manifiesta en forma de descamación fina, a veces poligonal, que afecta principalmente a la superficie extensora de extremidades, cuero cabelludo, región centrofacial y tronco, mientras que los pliegues suelen estar respetados (fig. 2). El grado de humedad modifica el procesamiento de la filagrina14,37, lo cual explica esta tendencia a respetar los pliegues y también por qué la mayoría de estos pacientes empeoran en invierno, cuando la humedad ambiental es más baja31.

Figura 2.

Descamación fina de tono claro en paciente con ictiosis vulgar.

(0.42MB).

Es frecuente (hasta un 76% de los pacientes con IV) la aparición de fisuras dolorosas en manos, dedos o talones, lo cual está estrechamente relacionado con el grado de humedad ambiental31. Es más, las mutaciones en el gen FLG se han asociado al desarrollo de dermatitis fisurada en dorso de manos y dedos en los pacientes con DA e incluso en la población general31,38.

La hiperlinearidad palmar (fig. 3) y la queratosis pilar son hallazgos típicos, no solo en los pacientes con clínica de IV sino también en todos aquellos individuos portadores de mutaciones en FLG. De hecho, un estudio determinó que la hiperlinearidad palmar tiene un valor predictivo positivo del 71% y un valor predictivo negativo (VPN) del 90% para mutación en el gen FLG. Es decir, el 71% de los niños con hiperlinearidad palmar son portadores de mutación, mientras que resulta muy improbable que un paciente sin hiperlinearidad palmar lo sea. En el caso de la queratosis pilar, el valor predictivo positivo era del 53% y el valor predictivo negativo, del 90%39.

Figura 3.

Hiperlinearidad palmar en un niño de 7 años de edad con ictiosis vulgar.

(0.31MB).

Finalmente, un 35-70% de los pacientes con IV van a desarrollar enfermedad atópica, en especial dermatitis, pero también rinitis alérgica y asma40. Este hecho ha provocado una extensa investigación de la relación existente entre las mutaciones en el gen FLG y las enfermedades atópicas, que ha ofrecido datos reveladores sobre la patogénesis de estos trastornos complejos.

La atopia se define como una tendencia personal o familiar a la sensibilización y producción de anticuerpos IgE en respuesta a la exposición a alérgenos comunes en el ambiente, a los que todos los individuos están expuestos pero frente a los cuales la mayoría no desarrollan ninguna respuesta41. Esta tendencia predispone al desarrollo de las llamadas enfermedades atópicas, que afectan a un 20% de la población de los países desarrollados42. El concepto de marcha atópica fue introducido para describir la tendencia de la DA a preceder el desarrollo secuencial de asma y rinitis alérgica43, lo que sugiere que tiene un papel iniciador del proceso. Recientemente se ha sugerido que las alergias alimentarias también podrían formar parte de esta marcha atópica44.

El 40% de los niños con DA acaban desarrollando asma o rinitis alérgica10. En el caso del asma el riesgo se correlaciona con la gravedad de la afectación cutánea, de tal forma que el 70% de los pacientes con DA grave desarrolla asma, mientras que esto solo ocurre en el 20-30% de los que tienen DA leve y en el 8% de la población general42. Estudios poblacionales han demostrado que los portadores de mutaciones en FLG tienen un riesgo mayor de desarrollar asma, con una OR global de 1,855,70. Pero este riesgo queda limitado a aquellos que sufren DA, en los que la OR se eleva a 3,3 (3,16-3,49)55,70. Los portadores de mutación tienen también un riesgo incrementado de rinitis alérgica (con una OR de 2,64), aunque en este caso es independiente de si tienen eccema o no55. Finalmente, en cuanto al desarrollo de alergias alimentarias, se ha demostrado que ser portador de mutaciones en FLG confiere un riesgo significativamente superior de sufrir alergia al cacahuete, que es mayor si el paciente sufre DA pero que también existe independientemente de esta (OR global de 5,3, con una OR residual de 3,8 cuando se ajusta para DA)56.

Desde el descubrimiento de las mutaciones en el gen FLG, se han realizado múltiples estudios que han intentado encontrar una posible relación con varias enfermedades cutáneas y extracutáneas, ya sea por asociarse a DA, por tener una base patogénica similar o por compartir el mismo locus de susceptibilidad15. En las tablas 2 y 3 se ofrece un resumen de los resultados obtenidos. Dada la alta frecuencia de individuos portadores en la población general, es probable que las mutaciones en FLG puedan actuar como un factor modificador en múltiples trastornos, sobre todo en aquellos relacionados con anomalías de la queratinización y de la barrera cutánea21.

La filagrina es una proteína fundamental para la correcta formación y función de la barrera cutánea. Las mutaciones en el gen FLG son las responsables de la IV y confieren un mayor riesgo de desarrollar DA, asma, rinitis alérgica y alergia alimentaria. El descubrimiento de su función ha permitido comprender mejor la patogenia de distintos trastornos que cursan con alteración de la barrera cutánea, y es probable que sus mutaciones influyan en el desarrollo o la gravedad clínica de otras enfermedades dermatológicas. Además, el estudio de sus funciones y de las consecuencias de su déficit puede tener en el futuro importantes implicaciones terapéuticas, al abrir la posibilidad de desarrollar nuevos tratamientos específicos para los trastornos en los que se encuentra alterada.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.