La acetilcolina es el neurotransmisor clave en las vías colinérgicas, con papel estimulador e inhibidor en el sistema nervioso central (SNC), autonómico (SNA) y somático. En el SNC juega un papel importante en la memoria, el aprendizaje, la excitación y el control motor1-3. Por ello, existen razones teóricas para pensar que los fármacos con efecto anticolinérgico (FEA) podrían favorecer el desarrollo de demencia, y que una forma de disminuir el número de personas que desarrollará demencia sería evitar (o al menos disminuir) su prescripción1,2,4,5.

Además, la exposición acumulada a anticolinérgicos (sobre todo en personas de edad avanzada que toman FEA para diferentes trastornos) parece estar infraestimada. El concepto de «carga anticolinérgica» (CA), también conocida como «carga antimuscarínica»1,4,6, es de gran importancia. Puede definirse la CA como el efecto acumulativo de tomar uno o más medicamentos con capacidad para desarrollar efectos adversos anticolinérgicos.

Dos factores influyen en la carga global: la potencia anticolinérgica de cada medicamento y la dosis usada. En los últimos años se han desarrollado diferentes escalas e índices para medir esta CA, aunque no existen criterios homogéneos para hacerlo1,2,4,6,7, lo cual explica la variabilidad en su medición en los distintos estudios. La mayoría de los metaanálisis y ensayos clínicos usan la escala ACB1,2. Existen, además, herramientas como el anticholinergic burden calculator6, que permite el cálculo simultáneo de 9 escalas anticolinérgicas. Los riesgos asociados a esta CA aumentarían con la edad y la fragilidad del paciente, aunque existe una gran variabilidad interindividual en la respuesta a los distintos FEA, así como en la dosis anticolinérgica y en la forma en que se manifiestan los síntomas y signos relacionados.

Diferentes factores desempeñan un papel en los efectos adversos que los FEA puedan originar en el SNC, incluyendo la afinidad que tengan sobre los receptores muscarínicos de tipo M1 en el cerebro, que median principalmente sobre memoria y cognición3,4, y su potencial capacidad para atravesar o no la barrera hematoencefálica. En general, los fármacos solo atraviesan dicha barrera si son liposolubles3 y varios FEA usados para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, como la oxibutinina (que también es el FEA más usado en el tratamiento de la hiperhidrosis), lo son3,4. Además, los FEA actuarían en contra de los fármacos inhibidores de acetilcolinesterasa usados en demencia, reduciendo, por tanto, su eficacia6.

Los efectos adversos anticolinérgicos «centrales» más habituales son: trastornos cognitivos, confusión, desorientación, agitación, alucinaciones, delirio, caídas, déficit de atención, problemas de concentración y trastornos de la memoria4,6,8.

Debemos tener en cuenta que los FEA son usados con frecuencia en la práctica clínica en el manejo de muchos trastornos que afectan especialmente a personas de edad avanzada1. Son fármacos usados para problemas tan comunes como incontinencia urinaria o vejiga hiperactiva, rinitis alérgica, prurito, insomnio, depresión, epilepsia, Parkinson, síntomas psicóticos2,4,6, etc.

Para algunos de estos fármacos, los efectos anticolinérgicos son precisamente su mecanismo de acción para lograr su efecto terapéutico (como ocurre, por ejemplo, con la oxibutinina). Para otros, en cambio, los efectos anticolinérgicos son efectos secundarios incidentales respecto a su mecanismo de acción primaria, como ocurre con antidepresivos como la amitriptilina, algunos opioides o antihistamínicos como la hidroxicina, usada con frecuencia para tratar el prurito1,6.

Algunos efectos adversos de los FEA aparecen a corto plazo, como ocurre con la xerosis oral o el estreñimiento, mientras que otros son de inicio insidioso e irreversibles. Efectos adversos que diversos estudios y revisiones sistemáticas han relacionado con la CA a largo plazo son el incremento del riesgo de deterioro de la función física, aumento de riesgo de caídas y de la mortalidad, así como una posible contribución al desarrollo de deterioro cognitivo y demencia1,6,8,9.

Sin embargo, existe una significativa variabilidad individual en el impacto de la CA en la salud. Esto no es algo sorprendente respecto al deterioro cognitivo, en que la respuesta de individuo está probablemente influida por múltiples factores, como la facilidad con la que el fármaco concreto cruza la barrera hematoencefálica, determinadas comorbilidades, o incluso, el estatus socioeconómico del paciente1,6.

En una reciente revisión sistemática2 se intentó determinar si la CA definida por diferentes escalas reconocidas es un factor pronóstico para el deterioro cognitivo futuro o para el desarrollo de demencia en adultos de edad avanzada sin afectación cognitiva previa. Fueron revisados 25 estudios, que incluían 968.428 participantes con un rango medio de edad de 52 a 83 años. En el metaanálisis se encontró una consistente relación directa entre el uso de FEA y el riesgo de futura demencia, aunque, a la vez, los autores concluyeron que no fue posible establecer si estos fármacos juegan un papel causal, aunque, si lo hiciesen, estimaron que podría doblar el riesgo de que una persona expuesta a estos fármacos (respecto a que no esté expuesta) desarrolle demencia, y que, a mayor CA, mayor riesgo. Sin embargo, los propios autores reconocen que dichas afirmaciones están limitadas por la baja calidad de la evidencia científica identificada. Así, en 23 de los 25 estudios la duración y la exposición a los FEA y la adherencia a dicho tratamiento no se determinaron, lo que dificulta la posibilidad de valorar el impacto de la CA. En situaciones de «vida real» se calcula que solo el 30% de los fármacos se toman según el prescriptor planteó10. Igualmente, no se recogieron antecedentes psiquiátricos en casi la mitad de los estudios, lo que podría suponer un factor de confusión (por ejemplo, la depresión puede ser un síntoma temprano de demencia y puede aumentar la CA estimada debido a los antidepresivos para tratarla)1,2,6. Todos los datos fueron obtenidos mediante estudios observacionales, sin poder excluirse sesgos de selección entre los grupos. Además, la comunicación de los efectos adversos en estos estudios y la forma de medir el posible deterioro cognitivo fue variable, haciendo difícil el metaanálisis de los datos. Por otro lado, la mayoría de los estudios fueron de corta duración, con seguimiento de entre pocas semanas y 5 años, y en estos suelen reclutarse pacientes más jóvenes, con pocas comorbilidades y con menor riesgo de desarrollo de efectos adversos secundarios a fármacos, por lo que es un reto demostrar una relación de causalidad definitiva entre el fármaco y los efectos adversos, más aún en el contexto de un «síndrome geriátrico», con caídas o delirio, de inicio insidioso tras años de exposición al fármaco1,2.

Otra revisión sistemática y metaanálisis5 revisó 14 estudios longitudinales y de casos y controles con más de 1,5 millones de pacientes. Los autores concluyeron que existía un riesgo aumentado para el desarrollo de demencia ante el uso de FEA, tanto con CA altas como bajas, y encontraron relación dependiente de la dosis entre los FEA y el riesgo de demencia.

A su vez, otra investigación11 se centró en los posibles sesgos de esos trabajos. Se resaltó que en los estudios observacionales que examinan la relación entre una exposición a un fármaco y un resultado adverso, este último puede no ocurrir por dicha exposición, sino por la indicación por la que se prescribió el fármaco. El sesgo protopático (’antes de la enfermedad’, en griego) se refiere a la situación en que, aunque la exposición sucede antes del resultado, esta exposición se produjo precisamente por ese resultado. Por ejemplo, pacientes de edad avanzada con síntomas depresivos (que pueden ser síntoma de una demencia incipiente, subclínica) que para dichos síntomas toman antidepresivos. Al realizar un estudio longitudinal sobre ellos, se apreciará que los pacientes de edad avanzada que tomaron antidepresivos tienen más riesgo de desarrollar demencia que los que no los tomaron.

También resulta llamativo que se haya encontrado asociación entre el desarrollo de demencia en grupos de pacientes con dosis totales de FEA muy bajas, usados por periodos de tiempo cortos y con independencia de la potencia del FEA: es difícil encontrar un mecanismo de acción que explique este efecto11.

Algunos estudios relacionaron estos síntomas cognitivos solo con algunos grupos de FEA, como los antiepilépticos, diuréticos del asa o antidepresivos7, pero no con otros, como antipsicóticos y fármacos urológicos; mientras en otros12, el riesgo incrementado de demencia solo se encontró para antidepresivos, antipsicóticos y antimuscarínicos vesicales. En una revisión sistemática y metaanálisis solo se encontró riesgo aumentado de demencia para los antiparkinsonianos, urológicos y antidepresivos5.

Por otro lado11, estos incrementos de los riesgos relativos de desarrollo de demencia fueron mayores respecto al desarrollo de demencia vascular que respecto al desarrollo de Alzheimer, lo cual iría en contra de los estudios que hipotetizaban que los FEA originarían inflamación cerebral y depósito de amiloide, además de cambios que favorecerían el desarrollo de Alzheimer11. De hecho, un estudio que revisó autopsias no encontró relación entre el uso de FEA en 10 años pre mortem y el desarrollo de ateroesclerosis o microinfartos cerebrales13.

Las inconsistencias encontradas en la bibliografía, sin clara relación entre dosis, potencia o tiempo de uso de los FEA y su respuesta, la variación en la relación según el grupo de FEA y la dificultad de descartar la confusión por indicación, la falta de mejoría de los síntomas tras el descenso de la CA… han hecho que muchos autores señalen que otro factor independiente del efecto anticolinérgico podría ser la causa de esta asociación entre FEA y demencia7,11.

Otra revisión sistemática reciente14 con 299 participantes correspondientes a una población cognitivamente mixta (algunos sanos, otros con demencia) no encontró evidencia (tras un máximo de 3 meses) de que las medidas de reducción de la CA en adultos de edad avanzada mejorasen los parámetros cognitivos. Tampoco existe evidencia de que la reducción de la CA mejore otros parámetros como mortalidad, calidad de vida, función física, necesidad de hospitalización, caídas, enfermedades cardiovasculares o rasgos neurocomportamentales.

En definitiva, las revisiones de la evidencia disponible no permiten demostrar la hipótesis de un mecanismo anticolinérgico como causa del desarrollo de demencia, aunque los datos sí indican que la exposición a (algunos grupos de) FEA podrían suponer un marcador de desarrollo de demencia, sin que pueda explicarse un mecanismo causal5,11, y concluyen indicando que, si realmente son un factor causal, supondría un importante factor de riesgo modificable, aunque hasta ahora la reducción de esta CA no haya demostrado mejoría de los síntomas11,14.

En cualquier caso, aunque la evidencia acerca de la relación causal no sea concluyente, se recomienda prudencia a la hora de prescribir FEA en pacientes de edad avanzada, ya que son considerados fármacos potencialmente inapropiados en esta población, según los criterios de Beers4. Serían «criterio STOPP» (recomiendan evitar su uso) diversas situaciones de riesgo (demencia, estreñimiento crónico, etc.), así como el uso concomitante de 2o más FEA15.

Los efectos adversos de los FEA en el sistema nervioso periférico están relacionados con la disminución de la contracción muscular y de la secreción glandular: sequedad de boca, ocular y cutánea, disminución de la secreción salivar, alteración de la termorregulación, estreñimiento, disminución de la peristalsis, problemas para acomodar la visión, dilatación pupilar, retención urinaria, taquicardia o disfunción eréctil y, además, originan una disminución de la sudoración (razón por la cual son usados en hiperhidrosis)4,6.

No existe ningún FEA de uso oral aprobado en el tratamiento de la hiperhidrosis, aunque el más utilizado con este fin (fuera de ficha técnica) es la oxibutinina16, cuya indicación aprobada por la FDA (en 1975) es el tratamiento de la incontinencia de orina o vejiga neurógena3. Es el FEA más usado en el mundo para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, probablemente por su bajo coste3. Este y otros FEA reducen la frecuencia urinaria y la urgencia miccional al bloquear receptores M3 en el músculo detrusor, aunque los receptores muscarínicos están muy presentes en otros órganos y sistemas3. La oxibutinina puede inhibir potencialmente los 5 receptores muscarínicos existentes, por lo que aumenta la posibilidad de efectos adversos a diferentes niveles3.

Su utilidad en el tratamiento de la hiperhidrosis se describió en 198816, aunque existen desde entonces más de 50 publicaciones al respecto (incluyendo ensayos clínicos frente a placebo y revisiones sistemáticas) que no aprecian efectos adversos graves17.

Una revisión sistemática reciente sobre el uso de FEA en vejiga hiperactiva4 apreció deterioro cognitivo entre pacientes con o sin alteración cognitiva basal que usaban oxibutinina (en 5 de 8 estudios revisados), aunque en 7 de los 8 estudios se incluyó a pacientes con alteración cognitiva basal. Además, el uso de oxibutinina fue asociado a un deterioro funcional, mental y comportamental en pacientes con Alzheimer4. En cambio, no se apreció deterioro cognitivo entre pacientes que tomaban otros FEA, como trospium y darifenacina4, aparentemente por su diferente farmacocinética (darifenacina tiene más afinidad por receptores M3 que por los M1 y trospium es hidrofílico, lo que dificulta su paso al SNC).

Otros estudios18,19 compararon el uso de FEA con beta-3 agonistas (mirabegron) en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, para procurar eliminar el posible riesgo protopático (considerando que la propia incontinencia urinaria podría constituir un síntoma de demencia incipiente) y encontraron ligero aumento en el riesgo de desarrollo de demencia (hazardratio 1,23; p<0,01) en los que tomaban los FEA respecto a los que tomaban mirabegron19; aunque, en otro18, se apreció aún mayor riesgo de desarrollar demencia si se combinan los FEA y beta-3 agonistas, incluso postulando igualmente posible asociación entre beta-3 agonistas y demencia.

Otros FEA orales han demostrado también su utilidad en el tratamiento de la hiperhidrosis, entre los que destaca el glicopirrolato (glicopirronio). Con indicación aprobada en el tratamiento del ulcus péptico, su composición química lo hace muy poco liposoluble, lo que dificulta su paso a SNC, aunque su uso está menos extendido debido a su precio (mucho más elevado) y menor disponibilidad (actualmente en España puede obtenerse como medicación extranjera o como fórmula magistral)16. En los últimos años se han aprobado varios FEA para uso tópico en el tratamiento de la hiperhidrosis, cuya absorción sistémica es mucho menor que la de la forma oral20. En España, actualmente el único aprobado (para hiperhidrosis axilar grave en adultos) es la crema de bromuro de glicopirronio21.

La etiopatogenia de la hiperhidrosis radica en una alteración compleja del sistema nervioso autosómico, que resulta en una hiperactividad de las glándulas sudoríparas ecrinas. Estudios recientes revelaron un efecto recíproco entre alteraciones del sistema nervioso autosómico y demencia22. Un estudio poblacional desarrollado en China, con 5.958 participantes mayores de 65 años, sin pacientes institucionalizados o con otros trastornos mentales, encontró entre los participantes una prevalencia de demencia del 10,17%, con la prevalencia de demencia de cuerpos de Lewy del 1,41% y la de hiperhidrosis del 14,97%. Se estimó que los participantes con hiperhidrosis tenían 1,27 más veces probabilidad de presentar demencia y 3,62 más probabilidad de presentar, concretamente, demencia de cuerpos de Lewy, que aquellos sin hiperhidrosis. Asimismo, encontraron una relación positiva estadísticamente significativa entre la duración de hiperhidrosis y el resultado de la prueba para detección de síntomas de demencia, el minimental test examination (MMSE): (r=0,21; p <0,001; prueba de Durbin-Watson=1,81). Aunque se trata de un estudio transversal, los autores señalan que la hiperhidrosis podría ser un hallazgo clínico distintivo que ayude a predecir un futuro diagnóstico de demencia, aunque no queda claro si la hiperhidrosis tendría un efecto independiente en el desarrollo de demencia o aumentaría dicho riesgo a través de otras comorbilidades asociadas, como ansiedad, depresión o trastornos del sueño, que también incrementan el riesgo de demencia23.

Múltiples trabajos han estudiado la relación entre desarrollo de demencia y CA: mientras que esta relación causal no sea demostrada o descartada, no podemos ignorarla1,5,6.

Existen ensayos clínicos en marcha para valorar el riesgo de exposición a la CA, que compararán a largo plazo los efectos de su retirada frente a su mantenimiento, procurando minimizar posibles sesgos asociados. Probablemente pasen años antes de que podamos tener suficiente evidencia sobre si la CA contribuye directamente al desarrollo de déficit cognitivo y demencia en personas de edad avanzada1.

De momento, se propone que deberíamos reducir en lo posible la CA, tomando las decisiones terapéuticas de forma consensuada con el paciente, tras trasladarle una información completa y basada en la mejor evidencia científica disponible y valorando el beneficio-riesgo además de revisar los fármacos con efecto anticolinérgico que usan las personas de edad avanzada. Por otro lado, deberíamos realizar una búsqueda activa (y modificación, en lo posible) de otros factores de riesgo que puedan favorecer un déficit cognitivo, procurando en lo posible intervenciones no farmacológicas1,6.

En el caso de la hiperhidrosis, debemos plantear el uso de FEA orales solo ante intensa afectación de la calidad de vida, incluir un consentimiento informado de uso fuera de ficha técnica y tener en cuenta sus posibles efectos adversos. Es recomendable evitarlos en personas con factores de riesgo, como aquellas de edad avanzada, especialmente si existe ya trastorno cognitivo previo o el uso de otros FEA. En caso de usarlos, debemos procurar la menor dosis diaria efectiva, a ser posible de forma no continuada y, si no hay mejoría evidente, dejar el tratamiento. En personas con factores de riesgo, conviene plantear FEA con menor riesgo potencial, como glicopirrolato. Por último, debemos tener en cuenta que la propia hiperhidrosis en sí podría constituir un marcador de riesgo de desarrollo de demencia.

No hemos tenido fuente de financiación alguna para la realización de este trabajo.

No tenemos conflicto de intereses por declarar al respecto de este trabajo.