En aproximadamente un tercio de los nevus queratinocíticos «comunes» se encuentra la misma mutación R248C en heterozigosis en el oncogén FGFR325,26. Las mutaciones de FGFR3 son responsables de una lista relativamente larga de síndromes y también neoplasias, entra las que se encuentran el cáncer de vejiga urinaria, cérvix uterino, colorrectal y el seminoma espermatocítico. A pesar de que existen casos descritos de cáncer del tracto urinario en pacientes con nevus queratinocíticos27,28, no existe hasta la fecha ningún paciente en el que se haya demostrado que el nevus y la neoplasia compartan la misma mutación. En dos pacientes con nevus epidérmico y cáncer urotelial en los que se estudió el gen FGFR3, tanto el hamartoma como la neoplasia resultaron «wild-type»29. Mutaciones en mosaico en FGFR3 se han descrito en algunos pacientes que asociaban retraso mental y epilepsia, lo que se conoce como síndrome del nevus epidérmico FGFR3 o síndrome de García-Hafner-Happle30,31.

Otro gen afecto con frecuencia es PIK3CA. La misma mutación E545G de PIK3CA en mosaico se ha encontrado implicada en nevus queratinocíticos, queratosis seborreicas y cáncer colorrectal32. Por otra parte, las mutaciones en PIK3CA se han asociado a crecimiento lipomatoso y anomalías vasculares y esqueléticas, agrupadas en el congenital lipomatous overgrowth with vascular, epidermal and skeletal anomalies (CLOVES) OMIM #61291833. Este síndrome fue descrito a partir de una serie de siete pacientes diagnosticados previamente de síndrome de Proteus que presentaban algunas características diferenciales: malformaciones vasculares complejas, progresivas y mixtas en tronco, alteraciones del tejido adiposo, escoliosis en grado variable, huesos alargados sin presentar sobrecrecimiento progresivo y sin la distorsión ósea característica del síndrome de Proteus34. Posteriormente se describieron pacientes con malformaciones del sistema nervioso central y epilepsia35. Al contrario que los pacientes con síndrome de Proteus, no desarrollan nevus de tejido conectivo (elastoma, colagenoma)36. El nevus queratinocítico lineal es en cambio una lesión característica en el síndrome CLOVES. Las lesiones tienden a crecer y volverse más verrucosas hasta la adolescencia, manteniéndose estables posteriormente.

Aproximadamente el 40% de nevus queratinocíticos son el resultado de mutaciones en genes RAS. En un estudio con 72 lesiones, el gen HRAS fue el más frecuentemente afecto, seguido por NRAS y KRAS37. Los genes RAS son importantes oncogenes, que se encuentran mutados hasta en el 30% de las neoplasias en el ser humano y en múltiples síndromes (rasopatías). En el grupo de los nevus epidérmicos, las mutaciones en mosaico en este grupo de genes pueden dar lugar tanto a un nevus queratinocítico como a un nevus organoide y son un ejemplo de la discordancia entre genotipo y fenotipo. El nevus marginado, que presenta una zona central rica en glándulas sebáceas y una zona periférica más papular con acantosis y papilomatosis más parecida a un nevus queratinocítico, se debe a mutaciones en genes RAS que se encuentran en ambos componentes38. Recientemente se ha descrito el caso de una niña que presentaba múltiples lesiones nevoides, algunas compatibles con nevus queratinocítico en el tronco y otras con nevus sebáceo en la zona cráneo-facial. La paciente presentaba además dentición retardada, quiste aracnoideo cerebral y atrofia óptica. En ambos tipos de nevus se encontró la misma mutación en KRAS, que no estaba presente en piel sana ni tampoco en sangre periférica de sus progenitores39. Las formas sindrómicas asociadas a mutaciones en genes RAS se verán con mayor detalle al revisar los nevus sebáceos.

Algunos nevos queratinocíticos con mutaciones en RAS se han asociado al desarrollo de neoplasias malignas que albergaban la misma mutación. Es el caso de una niña que presentaba un nevus queratinocítico y desarrolló un rabdomiosarcoma útero-vaginal a la edad de 6 meses. Tanto en el hamartoma como en la neoplasia se demostró la misma mutación en KRAS, que no se encontraba en otros tejidos de la misma paciente40. Otro caso es el de un varón de 49 años con un nevus queratinocítico congénito extenso que desarrolló un cáncer urotelial en el que se demostró la misma mutación en HRAS en mosaico, en ambas lesiones41.

Muy recientemente se han descrito alteraciones en el oncogén FGFR2, cuya mutación explicaría el 5-10% de los nevos queratinocíticos42. La reciente descripción de dos fetos con nevus sebáceos que albergaban mutaciones en este gen ha sido causa de polémica, ya que algunos autores consideran que se trata de nevos queratinocíticos43,44.

Antonio Torrelo et al. describieron en 2011 una nueva forma de nevus epidérmico con características clínicas e histológicas específicas45. Son lesiones congénitas o que aparecen al poco tiempo de nacer, únicas o múltiples, de aspecto papular y superficie lisa o papilomatosa, formando placas redondeadas o en coma que miden de 0,3 a 1,5cm y siguen una distribución aleatoria. Solamente se ha descrito un caso en el que las lesiones seguían una distribución blaschkoide46. Histológicamente presentan una acantosis epidérmica regular con crestas epidérmicas engrosadas y rectangulares, con hiperqueratosis ortoqueratósica. El hallazgo más característico es que en la capa basal las células se disponen en empalizada, incluso llegando a verse una zona eosinófila «vacía» entre los núcleos de la basal y los primeros queratinocitos del estrato espinoso (fig. 5).

Figura 5.

Dos nevus PENS en el mismo paciente. A y B) Dos placas de 8mm y 5mm respectivamente, de forma redondeada en el primer caso y poligonal, algo lineal en el segundo. C) HE, 4x: la biopsia mostraba una hiperplasia epidérmica con cretas engrosadas y fusionadas, con papilomatosis e hiperqueratosis compacta. D) HE, 10x: a mayor detalle se observa cómo la capa basal de células en la epidermis tiene un aspecto en empalizada.

(0.5MB).

El síndrome PENS se manifiesta en forma de retraso mental o psicomotor leve y epilepsia en el primer año de vida, que suele mejorar e incluso remitir con la edad47. Otros hallazgos incluyen facies característica, acortamiento del tendón de Aquiles, hipospadias y pene curvado48,49.

Se desconoce la alteración genética que causa este trastorno, así como su herencia. En la descripción original se descartaron mutaciones en FGFR3 y en PIK3CA45. Se trata generalmente de lesiones esporádicas, aunque se han descrito dos familias con más de un miembro afecto47,50.

El síndrome de Proteus (OMIM #176920) se caracteriza por el sobrecrecimiento asimétrico de los tejidos debido a mutaciones letales, no hereditarias, que sobreviven en mosaico del gen AKT151. Lo más característico es la macrodactilia y la hipertrofia de extremidades. Asocia malformaciones vasculares, lipomas, aplasia cutis y nevus de tejido conectivo, enfermedad pulmonar, adenoma de parótida, cistadenoma ovárico y cáncer de mama, de endometrio y testicular. Hasta un 50% presenta nevus epidérmicos. Se trata de placas aplanadas, únicas o múltiples, de superficie aterciopelada, siguiendo las líneas de Blaschko. Histológicamente se observa acantosis e hiperqueratosis. Al contrario que otros tumores asociados al síndrome de Proteus, el nevus epidérmico no crece a lo largo del tiempo52.

En los años previos al descubrimiento de las mutaciones en AKT1, el síndrome «Proteus-like», por mutaciones del gen PTEN de herencia autosómica dominante, ha creado cierta confusión. Hoy en día se cree que todos estos pacientes presentan una enfermedad de Cowden y un nevus epidérmico asociado (ver apartado siguiente)53,54. Todos los casos de síndrome de Proteus son esporádicos.

El síndrome de Cowden (OMIM #158350) es un trastorno multisistémico caracterizado por la aparición de múltiples hamartomas y tumores, entre ellos cáncer de mama, endometrio, tiroides y colon. En la piel se incluyen triquilemomas, papilomas orales, fibromas (incluido el fibroma esclerótico o colagenoma estoriforme, que parece ser bastante específico), neuromas mucocutáneos, queratosis acrales, lentiginosis genital, malformaciones y tumores vasculares y lipomas. Se produce por una mutación en el gen PTEN, un gen supresor de tumores, que se heredan de forma autosómica dominante, aunque se han descrito mutaciones en otros genes55.

Se ha ha llamado nevus de Cowden o nevus PTEN (usado aquí como acrónimo de Papillomatous, Thick, Epidermal, Non-organoid nevus) a la aparición de pápulas eritematosas, hiperqueratósicas y papilomatosas que confluyen formando placas lineales siguiendo las líneas de Blaschko en un paciente afecto de síndrome de Cowden, que se debe a una pérdida de heterocigosidad en mosaico en el gen PTEN (mosaicismo tipo 2 de Happle)54,56. También se ha llamado enfermedad de Cowden segmentaria tipo 254 y síndrome Segmental Overgrowth, Lipomatosis, Arteriovenous Malformation and Epidermal Nevus57. La lesión se distingue del nevus epidérmico característico del síndrome de Proteus por presentar un aspecto más querátosico y papilomatoso y asociarse a otras manifestaciones del síndrome de Cowden.

El síndrome Congenital Hemidysplasia, Ichthyosiform erythroderma and Limb Defects –CHILD– (OMIM #308050) se caracteriza por un nevus epidérmico que asocia aplasia o hipoplasia esquelética, ipsilateral, calcificaciones puntiformes en las epífisis de los huesos, defectos ipsilaterales en cerebro, pulmón, corazón o riñón. Se hereda con un patrón dominante ligado al X, aunque la mayoría de los casos son esporádicos. La expresividad clínica es muy variable, incluso dentro de una misma familia, en la que puede haber miembros con lesiones muy sutiles, lo que dificulta el diagnóstico58. Se produce a consecuencia de la mutación del gen NSDHL59, que participa en el metabolismo del colesterol. La mutación es muy frecuentemente letal en embriones masculinos, aunque existen casos descritos en varones60.

El nevus CHILD se confunde a veces con una enfermedad inflamatoria, sobre todo psoriasis, en los casos de afectación más limitada61. Se presenta como placas lineales eritematosas o amarillentas, descamativas, psoriasiformes o ictiosiformes, siguiendo un trayecto blaschkoide. Lesiones más extensas tienen un límite muy bien definido en la línea media. Curiosamente, la gran mayoría de los pacientes descritos presentan afectación del hemicuerpo derecho. Tiene especial predilección por las flexuras (pticotropismo)62. Histológicamente se caracteriza por una dermatitis psoriasiforme con exocitosis de neutrófilos. Se ha apuntado que en la paraqueratosis los núcleos que persisten son más redondeados en comparación con los que se ven en la psoriasis61. Con frecuencia veremos acúmulos de histiocitos cargados con vacuolas lipídicas que expresan CD68 y adipofilina en la dermis papilar, lo que bajo una epidermis papilomatosa puede hacer sospechar el diagnóstico de un xantoma verruciforme. Estos hallazgos, en el contexto de una lesión congénita blaschkoide, lateralizada, con pticotropismo, deberían hacer sospechar un síndrome CHILD.

Se trata de una placa lineal de aspecto inflamatorio, con eritema y descamación, especialmente frecuente en las extremidades inferiores. Un 25% están presentes al nacimiento, un 50% se presentan en los 6 primeros meses de vida y el resto se pueden presentar hasta los 4 años de edad. Histológicamente veremos una dermatitis psoriasiforme, con hiperplasia epidérmica con áreas de paraqueratosis sobre una epidermis sin granulosa, alternando con ortoqueratosis sobre hipergranulosis. Se han descrito áreas de aspecto más espongiótico con exocitosis de linfocitos. Se puede presentar en forma de mosaicismo de tipo 1 o bien de tipo 2 en un paciente con psoriasis generalizada63. Se han comunicado múltiples casos con buena respuesta a los tratamientos para la psoriasis (tópicos, fototerapia, sistémicos y biológicos). A parte de una anecdótica asociación con artropatía64, no se han descrito manifestaciones extracutáneas en pacientes con nevus epidérmico verrugoso inflamatorio lineal. Se desconoce la alteración genética responsables del mosaicismo que origina este nevus, y se cree que podría ser, como la psoriasis, una enfermedad poligénica.

Corresponde a la forma en mosaico de la hiperqueratosis o ictiosis epidermolítica (OMIM #113800), y se debe a mutaciones dominantes en la queratina 1 o 10 (KRT 1 o KRT10)65,66. Se trata de lesiones verrugosas algo pigmentadas, siguiendo un trayecto lineal blaschkoide. Se pueden presentar al nacer, como lesión única o múltiple, pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo y es frecuente que las lesiones flexurales se maceren y produzcan mal olor. Histológicamente presentan hiperqueratosis, acantosis, papilomatosis y acantólisis en la capa granulosa, hallazgos compatibles con una ictiosis epidermolítica. Existen casos en los que se muestra un mosaicismo de tipo 2, con áreas lineales de mayor afectación sobre un individuo con esta enfermedad67. Se han descrito varias familias con padres afectos de la forma nevoide e hijos que presentaban una forma completa de ictiosis epidermolítica68–70. Se sospecha que la transmisión se produce por mosaicismo gonadal. En los pacientes en los que se diagnostica este nevus se debería descartar afectación germinal y facilitar consejo genético.

Como la anterior, representa para la mayoría de los autores una forma en mosaico de enfermedad monogénica, aunque existe controversia al respecto. En este caso correspondería a formas nevoides de una enfermedad de Darier (OMIM #124200) o más raramente una enfermedad de Hailey-Hailey (OMIM #169600). Existen numerosos casos descritos como enfermedad de Darier segmentaria o lineal descritos en la literatura71–75. Clínicamente se trata de lesiones lineales queratocostrosas que aparecen en la pubertad o posteriormente (fig. 6). Son características las exacerbaciones que con frecuencia se asocian a la sudoración y a la exposición solar. Las manifestaciones en mucosas y en extremidades, incluyendo palmas, plantas y uñas, características de la enfermedad de Darier, no se suelen ver en la forma nevoide. Tampoco encontraremos antecedentes familiares.

Figura 6.

Enfermedad de Darier segmentaria. A y B) Imágenes clínicas de la lesión submamaria y dorsal izquierdas en una paciente sin más lesiones cutáneas. C) HE, 4x: la biopsia mostraba una acantosis epidérmica con mínima hiperqueratosis ortoqueratósica, acantólisis suprabasal y formación de una ampolla intraepidérmica. D) HE 10x: a mayor aumento se apreciaban mejor los cambios disqueratósicos con la presencia de cuerpos redondos y granos. La paciente fue diagnosticada de enfermedad de Darier segmentaria.

(0.48MB).

Histológicamente veremos la presencia de una epidermis hiperqueratósica y paraqueratósica en la que se observan hendiduras intraepidérmicas que contienen queratinocitos acantolíticos y disqueratósicos, con presencia de cuerpos redondos y granos (fig. 6). En algunos casos de nevus epidérmico acantolítico y disqueratósico se ha demostrado la mutación en ATP2A2 característica de la enfermedad76,77.

Algunos autores sostienen, no obstante, que el nevus epidérmico acantolítico y disqueratósico y la enfermedad de Darier segmentaria no son la misma enfermedad78–80. Los ejemplos que se presentan son lesiones congénitas (en vez de desarrollarse en la pubertad), en las que no se demuestra la mutación del gen ATP2A2 o bien se puede comprobar la expresión de SERCA2 (producto de la expresión de ATP2A2) por inmunohistoquímica.

Las formas nevoides de enfermedad de Hailey-Hailey son más raras. Se han publicado un caso de afectación segmentaria de tipo 181 y otro caso que debutó a los tres meses de edad con una lesión lineal recidivante que posteriormente desarrolló lesiones simétricas características de la enfermedad82. En esta paciente se demostró la pérdida de heterozigosidad en la zona de afectación más precoz (mosaicismo tipo 2)83. Histológicamente se observa acantólisis suprabasal con linfocitos y eosinófilos. La disqueratosis puede verse, aunque no suele ser tan evidente como en la enfermedad de Darier y no suelen verse cuerpos redondos ni granos. Para el diagnóstico de una enfermedad de Hailey-Hailey suele requerirse la inmunofluorescencia para descartar una enfermedad ampollosa autoinmune, sobre todo un pénfigo vulgar.