La vía de señalización intracelular Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) se inicia cuando un ligando extracelular se une a receptores transmembrana, lo que conduce a la fosforilación de moléculas intracelulares. Esto desencadena una cascada de señalización intracelular y regula la transcripción de numerosos genes. Las JAK forman parte de esta familia de tirosincinasas que funcionan como transductores de señal intracelular e incluyen JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK forman dímeros en la porción intracitoplasmática de los receptores de citoquinas, lo que les permite asociarse con múltiples receptores y activarse por diferentes citoquinas. A su vez, activan diversas proteínas STAT, como STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b y STAT6, participando así en funciones biológicas específicas. Cuando estas proteínas STAT se activan, se asocian formando dímeros y pueden translocarse al núcleo de la célula. Allí, actúan como factores de transcripción, regulando al alza la expresión de genes responsables de la producción de citoquinas proinflamatorias y factores de crecimiento, así como regulando el comportamiento de otras proteínas intracelulares16. Los iJAK han emergido como una clase terapéutica con múltiples aplicaciones en dermatología (vitíligo, alopecia areata, psoriasis y dermatitis atópica)17,18. Se postula que los iJAK podrían ser una opción terapéutica prometedora en casos resistentes a las terapias convencionales de la DCA19. Estos fármacos han demostrado influir en múltiples vías inflamatorias, incluidas las vías TH1, TH2 y TH17 que están implicadas en la fisiopatología de la DCA20. La eficacia de los iJAK puede variar según el alérgeno específico involucrado, lo que destaca la importancia de una evaluación individualizada. Aunque la investigación clínica en este campo aún es limitada, se han documentado casos donde el tratamiento con iJAK mostró resultados alentadores. Por ejemplo, el uso de abrocitinib a una dosis de 100mg cada 24h en un varón de 37 años con DCA aerotransportada causada por partículas de plantas de la familia Compositae (Asteraceae), con exposición ocupacional en un entorno laboral donde la evitación del alérgeno era inviable, resultó en una resolución completa de los síntomas tras 8 meses de tratamiento sin presentar efectos adversos21. Este paciente había presentado una falta de respuesta previa al tratamiento con dupilumab 300mg cada 2 semanas durante 11 meses, lo que sugiere que el alérgeno en cuestión activa otras vías inflamatorias no relacionadas con la vía Th2.

Otro caso clínico publicó el éxito terapéutico de tofacitinib 5mg cada 12h tras 4 semanas de tratamiento sin presentar efectos secundarios en una paciente india de 57 años con DCA de patrón aerotransportado a Parthenium, un género de plantas de la familia Compositae (Asteraceae)22. Esta paciente había realizado tratamiento previo con corticoides tópicos y orales, tacrolimus 0,1% tópico y azatioprina sin respuesta. Estos hallazgos respaldan la viabilidad de los iJAK como una opción terapéutica en casos seleccionados de DCA.

Recientemente se han publicado 2 casos de pacientes con psoriasis y DCA a la mezcla de fragancias I y bálsamo de Perú, con buena respuesta a upadacitinib 15mg al día23. El uso de upadacitinib 30mg también mostró silenciar la reacción alérgica de múltiples alérgenos (corticosteroides, lanolina, thiuram mix, resina de 4-terc-butilfenolformaldehído) al repetir las pruebas epicutáneas en la misma paciente después de estar 4 meses en tratamiento con upadacitinib 30mg24. Esto es importante no solo por el hecho de plantear que pueda ser una herramienta terapéutica interesante, sino también para no realizar las pruebas epicutáneas en pacientes que reciben este tipo de fármacos, por el elevado riesgo de falsos negativos. Nosotros tenemos experiencia con el tratamiento de DCA a aceleradores de la goma (mezcla thiuram, mezcla carba y mercaptobenzotiazol) en una paciente refractaria a ciclosporina, que respondió completamente a las 4 semanas de tratamiento con baricitinib 2mg/24h (fig. 1). No hemos encontrado ningún caso publicado de DCA tratado con ruxolitinib ni delgocitinib tópicos, pero sospechamos que tras su comercialización sí se publiquen nuevos casos de DCA tratados con estos fármacos tópicos. En la tabla 2 se resumen los hallazgos encontrados acerca de los iJAK en el tratamiento de la DCA.

Figura 1.

Paciente con DCA a thiuram mix, carba mix y mercaptobenzotiazol (A y B) tratado con baricitinib 2mg cada 24h con respuesta completa a las 4 semanas (C y D).

(0.19MB).

La fosfodiesterasa 4 (PDE4) es una enzima encargada de la degradación del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), lo que promueve la producción de mediadores inflamatorios (citoquinas: TNF-α, IL-1β, e IL-6) y la activación de células inmunitarias (linfocitos T, macrófagos y mastocitos) a nivel sistémico y epidérmico. El uso de iPDE4 en la DCA ayudaría a limitar la respuesta inflamatoria y a conservar la función barrera cutánea frente a los alérgenos e irritantes. Apenas existen publicaciones acerca de su uso en DCA. Apremilast se empleó en un ensayo abierto en fase 2 para DCA recalcitrante y/o DA, en el que participaron 10 pacientes a dosis de 20mg 2 veces al día por un período de 12 semanas, de los cuales 4 pacientes presentaban DCA y en un paciente coexistían DCA y DA25. El principal objetivo se fijó en una mejoría de 2 puntos del IGA (Investigator Global Assessment), alcanzándose en el 20% de los sujetos. Solo el 10% alcanzó el EASI-75 (Eczema Assessment Severity Index-75), por lo que se concluyó su escaso efecto para estos pacientes en comparación con los resultados obtenidos en psoriasis25. Sin embargo, en este ensayo se observó un hallazgo interesante: los sujetos con diagnóstico de DCA respondieron mejor al tratamiento con apremilast en comparación con los pacientes con DA. Los pacientes con DCA mostraron una mejoría promedio del 40% en la puntuación del EASI, mientras que los pacientes con DA experimentaron un empeoramiento del 20% (p=0,026). Además, los sujetos con DCA presentaron una disminución del prurito del 30%, en contraste con una reducción del 10% en los pacientes con DA. Sin embargo, esta diferencia en el prurito no fue estadísticamente significativa, probablemente debido al pequeño tamaño muestral. Este hallazgo sugiere que apremilast podría ser más eficaz en el tratamiento de la DCA que en la DA, aunque cabe destacar que los pacientes con DCA presentaban puntuaciones iniciales más bajas en el índice EASI, con una media de 12,5, en comparación con los pacientes con DA, quienes tenían una media de 34,1; por lo que se necesita un mayor número de pacientes para confirmar estos resultados25.

Roflumilast es un fármaco indicado para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que ha demostrado resultados prometedores en el tratamiento de aftosis oral recurrente, liquen plano, psoriasis y DA, entre otros26. Un ensayo clínico en fase IIa (NCT04773587) con roflumilast en crema al 0,15% y al 0,015% versus placebo ha demostrado un buen perfil de seguridad con disminución del EASI de 6,4 puntos en el grupo de roflumilast al 0,15%, de 6 puntos en el grupo de roflumilast al 0,05% y de 4,8 puntos en el grupo control, sin resultar estadísticamente significativo, en adultos y niños por encima de 6 años con DA leve-moderada27. Sin embargo, en otro ensayo clínico en fase IIa (NCT01856764) con roflumilast tópico al 0,5% versus placebo en DA no se alcanzaron resultados superiores a placebo en el grupo con roflumilast28. A pesar de la ausencia de evidencia de eficacia de roflumilast en la DCA, su perfil de seguridad y potencial antiinflamatorio pueden motivar su uso en casos seleccionados.

Respecto a otros fármacos tópicos, crisaborol es el primer iPDE4 aprobado para la DA desde 2020 para mayores de 3 meses de edad como tratamiento ahorrador de corticoides. No se han encontrado publicaciones sobre su uso en DCA; de hecho, hay 2 artículos recientes que lo postulan como potencial alérgeno29,30. Difamilast es otro iPDE4 tópico actualmente en estudio en fase 3 para el tratamiento de la DA, aprobado en Japón desde el 2021 para mayores de 2 años. Ha demostrado efecto antiinflamatorio y antipruriginoso de rápida actuación desde la primera semana de tratamiento31. Tampoco hemos encontrado datos sobre su uso en DCA.

Dupilumab, un inhibidor del receptor alfa de la interleucina 4 (IL-4Rα), está aprobado para tratar la DA moderada a grave. Posiblemente, de todas las moléculas revisadas, dupilumab es la que más evidencia científica tiene publicada. Como se ha planteado en varios artículos, algunos alérgenos están inmunomediados por la inflamación de tipo Th2, motivo por el cual se plantea el uso de dupilumab en DCA32. Actualmente, se encuentra en fase de reclutamiento un ensayo clínico para evaluar el tratamiento de la DCA (NCT03935971)33. Por otro lado, en el ensayo clínico que evalúa la eficacia y seguridad de dupilumab frente a placebo en pacientes con eczema crónico grave de manos con respuesta inadecuada o intolerancia a alitretinoína, el 90% de los pacientes tratados con dupilumab mostraban hipersensibilidad alérgica a al menos una sustancia con una mejoría del 75% en la puntuación del Hand Eczema Severity Index (HECSI-75) en la semana 16 del 95% de los pacientes tratados con dupilumab frente al 33% de los pacientes tratados con placebo34. El éxito terapéutico publicado de dupilumab en DCA aumentó el interés por el uso de esta terapia en pacientes con pruebas epicutáneas positivas relevantes y refractarios a la evitación del alérgeno35–37. Casos aislados y series de casos de DCA parcheados con pruebas positivas han sido analizados antes y después de dupilumab38. Alérgenos como las gomas39, la mezcla de lactonas sesquiterpénicas40,41, dicromato potásico42, isobornil acrilato (IBOA)43, e incluso el síndrome de alergia sistémica por sulfato de níquel y bálsamo de Perú fueron tratados con éxito con dupilumab44. Un estudio multicéntrico nacional mostró que más de la mitad de los pacientes parcheados antes y después de estar bajo tratamiento con dupilumab mostraban falsos negativos45. En este aspecto debe considerarse suspender el tratamiento con dupilumab 2 semanas antes de la realización de las pruebas epicutáneas, sobre todo en aquellos con brotes frecuentes de eczema y/o que presenten dermatitis persistente localizada (como por ejemplo el área facial). Por el impacto que supone sufrir una DCA ocupacional, y en ocasiones la dificultad que ofrece el caso para una resolución de la dermatitis, dupilumab también ha sido utilizado con éxito en 6 pacientes46 o en casos de polisensibilización en una peluquera47. Aunque posiblemente controvertido, dupilumab es una opción interesante en pacientes sensibilizados a alérgenos cuya predisposición inmunogénica es de tipo Th2. Aunque probablemente sean tratamientos válidos para el tratamiento de la DCA, no hay publicaciones de tralokinumab, nemolizumab ni lebrikizumab hasta la fecha. En la tabla 3 se resumen los principales estudios relacionados con dupilumab y el tratamiento de la DCA.

El secukinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa completamente humano dirigido contra la IL-1748. Los niveles de IL-17 fueron elevados en ratones y sujetos humanos que presentaron una reacción positiva en la prueba de parche al níquel. Estos niveles más altos de IL-17 en estos sujetos indican la participación de la IL-17 en la manifestación de la DCA14,49. Basándose en este hallazgo, se probó el secukinumab en la DCA. Sin embargo, en la práctica clínica, la terapia con secukinumab no mostró ninguna mejora clínica sustancial50.

El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1k que bloquea la actividad biológica de la IL-12 e IL-23 al inhibir los receptores de estas citoquinas en células T, células NK y células presentadoras de antígenos, citoquinas relevantes para la diferenciación Th151. Recientemente se ha destacado el probable papel de la IL-23 en la DCA52. Cuando se administró ustekinumab a 5 pacientes con DCA recalcitrante, solo un paciente mostró mejoría clínica53. En nuestra opinión, la futura comercialización de ustekinumab biosimilar podrá suponer una interesante opción terapéutica en pacientes sensibilizados a alérgenos cuya vía inmunogénica predominante sea Th1, donde la IL-12 juega un papel crucial en la diferenciación de los linfocitos T naíf a Th1.

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a la IgE, aprobado para el tratamiento de la urticaria crónica y asma alérgica grave. Respecto a su uso fuera de ficha técnica, se han publicado casos de DA, penfigoide ampolloso, enfermedad de Kimura y síndrome hiper-IgE con buena respuesta54. Por su mecanismo de acción, no interfiere en el resultado de las pruebas epicutáneas. Aquellos pacientes que sufran una dermatitis de contacto por proteínas mediada por IgE (hipersensibilidad tipo I), omalizumab podría ser una opción terapéutica interesante, sobre todo en aquellos casos de origen ocupacional. Existe una publicación de un caso de dermatitis ocupacional recalcitrante asociada a asma alérgica secundaria a la exposición al trigo. Omalizumab 225mg cada 2 semanas resultó eficaz en el control de la DCA sin evitación del alérgeno55. La respuesta favorable al tratamiento puede deberse al mecanismo de hipersensibilidad combinado tipo I y IV, lo que abre una ventana de oportunidad terapéutica para las DCA por proteínas. Tenemos experiencia en el tratamiento de pacientes con intolerancia innata a fragancias en general, sin mostrar sensibilización positiva durante las pruebas epicutáneas, con mejoría de los síntomas de forma significativa y mejorando la calidad de vida de estos pacientes.

El TNF-α por diferentes mecanismos contribuye al desarrollo de la DCA. Durante la sensibilización, promueve la activación y migración de células presentadoras de antígenos, facilitando la presentación del alérgeno a las células T. En la fase de elicitación estimula la liberación de citoquinas proinflamatorias y quimiocinas, lo que resulta en una mayor infiltración de células inflamatorias y amplificación de la respuesta inflamatoria15. No obstante, el uso de anti-TNFα ha demostrado ser insuficiente en el bloqueo de la DCA, lo que sugiere que hay otras vías implicadas que actuarían en compensación. La mayoría de los estudios en pacientes en tratamiento biológico con estos fármacos no demuestran negativización de las pruebas epicutáneas56,57. Por otra parte, la inyección subcutánea del fármaco puede inducir cambios histopatológicos similares a una reacción de hipersensibilidad de contacto, tales como proliferación local de fibroblastos y capilares en la dermis, reacción hiperplásica de queratinocitos o necrosis masiva en la epidermis58.

Solo hay disponible un caso de un varón de 30 años con antecedente personal de atopia y sensibilización a sulfato de níquel y bicromato de potasio con buena respuesta a infliximab59, demostrando ser eficaz en disminuir la extensión de las lesiones y el prurito asociado con buena tolerancia al tratamiento; sin embargo, este artículo fue publicado el 2006, previo a la comercialización de las nuevas terapias en DA59.