La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica, compleja y multifactorial que afecta por igual a ambos sexos. La edad promedio de inicio de la enfermedad en las mujeres se sitúa alrededor de los 28 años, y en el 75% tiene lugar antes de los 40, por lo que la mayoría de mujeres se encuentran en edad fértil en el momento del diagnóstico1. La asociación de la psoriasis con diversas comorbilidades como diabetes, síndrome metabólico o enfermedad cardiovascular, así como la relación observada en varios estudios entre la psoriasis en pacientes gestantes y ciertos factores de riesgo modificables como sobrepeso, hábito tabáquico o depresión y el mantenimiento de una inflamación sistémica pueden conducir al desarrollo de ciertas complicaciones gestacionales, perinatales y del recién nacido2. La comprensión de todos estos factores es crucial para el manejo terapéutico de la psoriasis en la gestación y para un adecuado desarrollo del embarazo, parto y posparto.

La información publicada en la literatura médica sobre gestantes con psoriasis en relación con el pronóstico del embarazo, los factores de riesgo y las comorbilidades asociadas, así como acerca del manejo terapéutico de la enfermedad, es relativamente escasa, y procede en su mayor parte de series de casos y de registros de embarazo3, diseñados para recoger información sobre el mismo y sus complicaciones, y que resultan útiles para identificar la posible teratogenicidad y la seguridad relativa de la exposición a un fármaco específico durante la gestación.

La presente revisión pretende proporcionar datos actuales y revisa la literatura referente a la interrelación entre psoriasis y embarazo y con respecto a las pautas terapéuticas recomendadas en esta situación especial. Por razones de espacio, el apartado correspondiente a los tratamientos biológicos se publicará en una segunda parte.

Realizamos una revisión sistemática en Pubmed con la estrategia «psoriasis and pregnancy», obteniendo 362 referencias, con la estrategia «psoriasis treatment and pregnancy» se obtuvieron 243 referencias; cada terapia utilizada para el tratamiento de la psoriasis fue cruzada con el término «pregnancy» y «lactation». Todas las referencias han sido revisadas individualmente.

Durante el embarazo, existe una adaptación fisiológica del sistema inmunitario materno con el fin de lograr una tolerancia hacia los antígenos paternos expresados en las células fetales y evitar el rechazo del feto. Estas modificaciones, que se producen tanto en la interfase materno-fetal como en la circulación sistémica, vienen determinadas por el efecto de estrógenos, progesterona y cortisol, cuyas concentraciones en sangre aumentan progresivamente durante el embarazo, dando lugar a un cambio de polarización de la respuesta T-helper (Th) que potencia la respuesta Th-2 humoral mientras que inhibe la respuesta Th-1 de la inmunidad celular4. Las citocinas son fundamentales en la regulación de procesos fisiológicos y patológicos, como el embarazo y la psoriasis. Durante el embarazo, la producción de múltiples citocinas corre a cargo de distintos tipos celulares maternos y fetales dentro del útero y de la unidad fetoplacentaria, no solo del sistema inmunitario, sino de otros tipos celulares, como células deciduales maternas y del trofoblasto fetal. La estrecha relación entre el embrión y el endometrio, así como entre la placenta y la decidua, está mediada por las hormonas esteroideas5, diversas citocinas y quimiocinas, estableciéndose una intercomunicación necesaria para un adecuado progreso de la gestación6. Durante la formación de la placenta existe una clara parcialidad hacia la formación de citocinas Th-2. Durante el segundo y tercer trimestres de gestación, el nivel de citocinas Th-2 parece reducirse progresivamente a medida que la placenta se acaba de formar completamente. En el tercer trimestre, y particularmente en las últimas semanas de gestación, el balance de citocinas se vuelve a invertir, predominando las derivadas de Th-1, que ejercen un papel protector materno-fetal frente a la infección durante y después del parto, y estimulan el propio proceso del parto1,2.

En el proceso de la implantación están implicadas numerosas moléculas, y el defecto en una de ellas rara vez tiene un efecto determinante debido a la acción complementaria y compensatoria de otras citocinas7; en el momento de la implantación el balance de citocinas es prácticamente neutral. Hasta la fecha las 2 moléculas identificadas como indispensables para el proceso de la implantación son la IL-1, producida principalmente por macrófagos activados, y el factor inhibidor de la leucemia (LIF),que es indispensable para la implantación e inhibe la diferenciación de las células madre embrionarias, y que es producido por linfocitos Th-2 y por el endotelio endometrial6.

Un adecuado perfil de citocinas es crucial durante los primeros estadios de la implantación embrionaria y la posterior invasión del trofoblasto por parte de los vasos uterinos maternos, y las citocinas producidas por los linfocitos Th-2 al parecer promueven el anclaje del trofoblasto favoreciendo el mantenimiento de la gestación8. Las células Th-2 producen citocinas como la IL-4, IL-5 e IL-13 que, mediante la activación de células B y la producción de anticuerpos, son responsables de la patogenia de algunas enfermedades como el lupus eritematoso9, mientras que las células Th-1 producen las citocinas proinflamatorias IL-2, interferón gamma (IFN-γ), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e IL-12, implicadas en el daño tisular mediado por células en algunas enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la propia psoriasis, entre otras10. El IFN-γ es el principal efector de la respuesta Th-1, ya que inhibe de forma importante la respuesta Th-2. Estas moléculas son directamente embriotóxicas y dificultan el desarrollo fetoplacentario a través de múltiples mecanismos. La IL-10 es una citocina antiinflamatoria producida por los linfocitos Th-1 y Th-2, e infrarregula la producción de citocinas proinflamatorias por parte de Th-1 y macrófagos, favoreciendo una respuesta Th-211.

En la placenta, la prostaglandina D2 y su metabolito, la ciclopentenona 15-deoxi-Δ12,14-prostaglandina J2 (15dPGJ2), actuando a través de los receptores de prostanoides D (DP1) y el receptor quimiotáctico de los linfocitos Th-2 (CRTH2, o DP2) promueven el predominio local de linfocitos Th-2 en la interfase materno-fetal12 y ejercen un efecto antiinflamatorio a través de la inhibición del factor nuclear kappa B (NF-κB) y los receptores activados por el proliferador de peroxisomas nuclear (PPAR) por parte de la 15dPGJ213.

El conjunto de cambios inmunológicos durante el embarazo, favoreciendo la actividad Th-2, podría explicar por qué determinadas enfermedades autoinmunes como la psoriasis y la artritis reumatoide, en las que intervienen citocinas de tipo Th-1, tienden a mejorar, mientras que aquellas mediadas por citocinas de polaridad Th-2, como el lupus eritematoso, empeoran durante la gestación14.

Por otro lado, la disregulación múltiple en las redes de citocinas puede conducir a complicaciones durante el embarazo como abortos espontáneos, parto prematuro, preeclampsia y retraso del crecimiento intrauterino. Por ejemplo, una elevada secreción de IFN- γ e IL-10 se ha asociado con un mayor riesgo de parto prematuro y la producción elevada de IL-6 e IL-1 en el sitio de implantación se ha implicado en la producción de abortos recurrentes15.

El TNF-α tiene un papel dual, casi paradójico, en el desarrollo embrionario, puesto que es un potente activador de las cascadas de señal apoptótica y antiapoptótica. Parece claro que esta citocina no solo impulsa la destrucción embrionaria si se producen anomalías estructurales graves, sino que estimula aquellos mecanismos protectores que previenen el desarrollo de anomalías que dificulten el desarrollo fetal normal. De hecho, algunos polimorfismos de nucleótido (SNP) de TNF-α se han asociado con defectos cardiacos (tetralogía de Fallot o defecto septal ventricular) y anomalías en las extremidades inferiores16. Los SNP representan el mínimo grado de diferenciación genética entre los individuos y, en la era posgenómica, están siendo cada vez más utilizados para identificar marcadores genéticos en enfermedades complejas. Como las regiones reguladoras de muchos genes están mal definidas, se han intentado caracterizar las variaciones en las áreas de codificación de los genes. Sin embargo, el gen del TNF-α proporciona una oportunidad única para estudiar la distribución de los SNP en un área genética donde las regiones involucradas en la regulación de la transcripción están bien caracterizadas17.

Los cambios hormonales durante el embarazo tienen un papel importante en la mejoría de la psoriasis ya que promueven un estado de inmunotolerancia. Los estrógenos tienen funciones inmunosupresoras e inmunoestimuladoras. Los estrógenos maternos estimulan la producción de IL-2, IL-10 e IFN-γ e inhiben la producción de TNF-α en las células mononucleares periféricas. Se conocen 3 tipos de estrógenos: estradiol y estrona, procedentes de precursores androgénicos y fetales, y estriol, procedente de precursores fetales. A principios de la gestación predominan el estradiol y la estrona mientras que al final el estriol se convierte en el estrógeno principal18. Por otro lado, la progesterona es principalmente inmunosupresora pues infrarregula la respuesta proliferativa de células T y es un factor clave en la inmunosupresión uterina. Debido a que las concentraciones de progesterona se incrementan mucho más que los niveles de estrógenos en el embarazo, se ha propuesto que este cambio en la ratio estrógenos-progesterona sea el responsable de la alteración inmunitaria durante la gestación. En el embarazo, la parcialidad hacia la respuesta Th-2 ocurre tanto a nivel de la circulación sistémica como en la interfase fetomaterna; la progesterona inhibe la producción de citocinas Th-1 e induce la actividad Th-2 contribuyendo al progreso adecuado de la gestación19. La prolactina y el lactógeno placentario humano también parecen tener funciones inmunosupresoras, sin embargo su papel inmunomodulador parece estar menos establecido5.

Además de contribuir a la polarización Th-2, los cambios hormonales durante el embarazo parecen afectar directamente a los queratinocitos: recientemente se ha demostrado que estas células poseen receptores para estrógenos y progesterona, concretamente localizados en el citoplasma de los queratinocitos suprabasales20. La inmunorreactividad del receptor de la progesterona está relacionada con la inflamación existente en la epidermis y la dermis, y no con las hormonas20. Puesto que la progesterona actúa como inmunosupresora, se podría postular que su receptor podría estar inducido por citocinas desconocidas que iniciarían la acción de la progesterona para incrementar o disminuir el proceso inflamatorio, lo que constituye un interesante campo de investigación.

Aunque la influencia de la gestación en el curso evolutivo de la psoriasis es impredecible, generalmente se acepta que un 30-40% de las gestantes con psoriasis experimentan una mejoría clínica de la enfermedad en el curso del embarazo y un empeoramiento entre las 4-6 semanas después del parto; hasta un 40-90% de las mujeres pueden experimentar un rebrote importante en el posparto inmediato21. Un estudio retrospectivo de 91 gestantes con psoriasis objetivó que la enfermedad mejoraba en el 56%, empeoraba en el 26% y permanecía sin cambios en el 17,6%22.

En otro estudio5 se encontró una mejoría de la psoriasis en el 55% de las gestantes, empeoramiento en el 23% y ausencia de cambios apreciables en el 21%; en el posparto, el 9% de las pacientes experimentaron mejoría, el 65% empeoraron y el 26% no presentaron cambios apreciables en la actividad de la enfermedad.

Entre las gestantes que experimentan una mejoría de la psoriasis durante el embarazo, la mayoría lo nota durante el primero y segundo trimestres, siendo la respuesta similar en sucesivos embarazos5.

Boyd et al. postularon que la mejoría de la psoriasis durante el embarazo se asociaba con la supresión del sistema inmunitario mediada por hormonas, con un papel principal para la progesterona no solo a nivel inmunológico sino afectando directamente a la proliferación queratinocítica14. Esta hipótesis contrasta con los resultados del estudio del grupo de Murase et al.5, en el que la mejoría de la psoriasis durante el embarazo se asoció con niveles elevados de estrógenos mientras que no encontraron correlación alguna con los niveles de progesterona.

La inflamación sistémica que se asocia a diversas enfermedades mediadas por el sistema inmunitario como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis moderada-grave puede conducir a un pronóstico y un curso adverso de la gestación, con especial riesgo de parto pretérmino y bajo peso al nacer23. Se ha demostrado la elevación de diversas citocinas proinflamatorias (IL-6 y TNF-α) y biomarcadores de inflamación (proteína c reactiva), tanto en el suero materno como en el de cordón umbilical en gestaciones de pacientes con psoriasis que resultan en parto pretérmino o neonatos pequeños para su edad gestacional23. La coexistencia de biomarcadores de inflamación (proteína c reactiva de alta sensibilidad) y de disfunción placentaria (niveles bajos de factor de crecimiento placentario [PIGF]), que se han asociado con defectos de implantación de trofoblasto, preeclampsia y crecimiento intrauterino retardado conlleva un aumento de 6-7 veces en el riesgo de parto prematuro24. El desequilibrio de ciertas citocinas conlleva una disfunción endotelial que resulta en vasculopatía sistémica y placentaria a través de la inducción de agregación plaquetaria, vasoespasmos intermitentes y activación de la coagulación25. Se ha postulado que la vasculopatía placentaria contribuye al bajo peso al nacer, que además es una complicación de la preeclampsia, que también se asocia con un estado de actividad inflamatoria y el consecuente incremento de las mismas citocinas que en la psoriasis25.

En varias publicaciones se ha intentado relacionar la influencia de la psoriasis y su gravedad con el desarrollo de complicaciones gestacionales, fetales y/o perinatales. Un estudio de casos y controles en 145 gestantes con psoriasis encontró una asociación estadísticamente significativa con diversas complicaciones como hipertensión, abortos recurrentes y parto por cesárea26. Cohen-Barak et al.27 efectuaron un estudio retrospectivo en el que comparaban 68 gestaciones de 35 mujeres con psoriasis moderada-severa con 237 gestaciones de 236 controles sanas, con el objetivo de evaluar la asociación entre la gravedad de la enfermedad y la aparición de complicaciones gestacionales y/o fetales. Encontraron que el grupo de psoriasis presentaba una mayor tasa de abortos espontáneos (0,42±0,58 frente a 0,26±0,63, p=0,002) e inducidos (0,32±0,60 frente a 0,06±0,25, p=0,001) y sus recién nacidos tenían un mayor peso al nacer (3.375±543 frente a 3.247±460g, p=0,03) que los controles. También encontraron un mayor porcentaje de enfermedad hipertensiva inducida por el embarazo (7,4 frente a 2,1%, p<0,05), de rotura prematura de membranas (16 frente a 5,5%, p<0,008) y de macrosomía fetal (13 frente a 4,2%, p=0,02) que las gestantes sin psoriasis. Los mencionados autores no encontraron una asociación estadísticamente significativa con la duración de la enfermedad ni con el uso de terapia sistémica durante la gestación en cuanto al desarrollo de complicaciones gestacionales, fetales o perinatales.

Yang et al.28 llevaron a cabo un estudio extenso en población taiwanesa cuyo objetivo también era correlacionar la gravedad de la psoriasis con el riesgo de complicaciones gestacionales y/o fetales. Para ello compararon un grupo de 1.483 gestantes con psoriasis, clasificadas en subgrupos con leve o severa afectación, con 11.704 gestantes sin psoriasis. De las mujeres con psoriasis, 645 (44,1%) habían sido tratadas mediante fototerapia o terapia sistémica en los 2 años previos al parto y fueron incluidas en el subgrupo de afectación severa. El estudio demostró que las gestantes con psoriasis severa tenían mayor riesgo de dar a luz a recién nacidos con bajo peso al nacer (OR=1,40, IC 95%=1,04-1,89) que las gestantes sin psoriasis. Aunque los datos se ajustaron a la prevalencia de comorbilidades asociadas como diabetes mellitus o enfermedad cardiovascular, no podía excluirse el impacto del uso de tratamiento sistémico durante la gestación; sin embargo, en este estudio se observó un aumento en el riesgo de complicaciones como parto pretérmino, bajo peso al nacer, parto por cesárea y preeclampsia entre aquellas gestantes que recibieron tratamiento sistémico, por lo que alegan que el riesgo intrínseco podría ser únicamente atribuible al medio inflamatorio sistémico de la propia enfermedad. No se observó un riesgo estadístico incrementado de complicaciones entre las gestantes con psoriasis leve cuando se compararon con el grupo control (tabla 1).

Bandoli et al.2 intentaron determinar si las mujeres embarazadas afectadas de psoriasis presentaban un incremento de factores de riesgo potencialmente modificables que modificasen el curso del embarazo. Para ello recogieron información procedente de la Organización de Especialistas en Información Teratológica para las Enfermedades Autoinmunes Durante el Embarazo (OTIS) y compararon la prevalencia de diversos factores de riesgo entre 170 gestantes con psoriasis y 158 controles. De las pacientes afectadas, 128 estaban recibiendo terapia biológica en algún momento de la gestación. Encontraron que las pacientes con psoriasis, sobre todo de grado moderado-severo, eran más proclives a presentar sobrepeso/obesidad pregestacional (p<0,0001), hábito tabáquico durante el primer trimestre (p<0,0001) o a ser diagnosticadas de depresión (p=0,03) en comparación con las embarazadas del grupo control. También observaron que existía una tendencia a la ingesta de suplementos vitamínicos o ácido fólico en el momento de la concepción (p=0,004) menos frecuente en las embarazadas con psoriasis.

La asociación entre diversas comorbilidades relacionadas con la psoriasis y la presencia de complicaciones durante el embarazo y parto se detalla a continuación y puede resumirse como sigue25:

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  La hipertensión durante el embarazo se ha asociado con bajo peso al nacer por insuficiencia placentaria, elevada mortalidad perinatal y parto pretérmino.

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  La diabetes mellitus se ha asociado con macrosomía fetal, hipoglucemia posnatal y malformaciones congénitas como transposición de grandes vasos.

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  La obesidad se asocia con macrosomía, algunas anomalías congénitas, hipoglucemia y baja puntuación en la escala Apgar.

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  El hábito tabáquico se asocia con bajo peso al nacer, complicaciones placentarias y paladar hendido.

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  El consumo de alcohol durante el embarazo puede resultar en síndrome fetal alcohólico y bajo peso al nacer.

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  La depresión también puede implicar un mayor riesgo de parto pretérmino, bajo peso al nacer y abortos espontáneos.

En un estudio retrospectivo realizado por Lima et al.23 se compararon 162 gestaciones en 122 mujeres afectadas de psoriasis con 501 gestaciones de 290 mujeres sanas, con el objetivo de evaluar la asociación con el desarrollo de complicaciones como el parto pretérmino (< 37 semanas) o el bajo peso al nacer (< 2.500g) realizando análisis uni y multivariantes, ajustando para la prevalencia de otros factores demográficos (raza, nivel educacional y estatus social, número de embarazos previos, etc.), la existencia de comorbilidades asociadas y la gravedad de la enfermedad. En el análisis univariante encontraron un mayor riesgo de parto pretérmino y bajo peso al nacer en las gestantes con psoriasis (OR 1,89, IC 95% 1,06-3,39), que fue estadísticamente significativo en el análisis multivariante. No se encontró asociación estadística significativa con respecto a la tasa de abortos espontáneos, parto por cesárea o preclampsia en el mismo grupo de pacientes.

A medida que vayamos conociendo más datos comprenderemos mejor la influencia recíproca entre gestación y psoriasis y la prevalencia real de los diversos factores de riesgo potencialmente modificables con el objetivo de optimizar el cuidado pregestacional de estas pacientes y evitar complicaciones durante el embarazo y el consiguiente daño fetal.

A continuación se efectúa una revisión de la evidencia científica publicada hasta el momento respecto al uso de las diferentes modalidades terapéuticas en gestantes con psoriasis.

Actualmente disponemos de escasa evidencia científica que defina el efecto exacto del uso de determinados fármacos sobre el desarrollo embrionario o fetal en gestantes con psoriasis debido a la ausencia de ensayos clínicos llevados a cabo en esta población, por razones éticas. Algunas de las guías publicadas se basan en estudios retrospectivos e información procedente de mujeres que tomaban un determinado fármaco antes de saber que estaban embarazadas.

En el tratamiento de las mujeres embarazadas con psoriasis se ha de valorar la gravedad y extensión de la enfermedad, el potencial riesgo fetal, el beneficio esperable del tratamiento y la existencia o no de alternativas efectivas y seguras.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.