Introducción

La enfermedad de Cowden es una genodermatosis que presenta anomalías ectodérmicas, endodérmicas y mesodérmicas. Se hereda en forma autosómica dominante y afecta a ambos sexos, aunque es algo más frecuente en mujeres. Su incidencia es de 1 caso entre 200.000 personas sanas1. La enfermedad de Cowden está determinada por una mutación germinal en el gen PTEN2. Los hallazgos cutáneos que aparecen en el 90 % de los pacientes consisten en triquilemomas, queratosis acras, papilomas orales y fibromas escleróticos. A nivel extracutáneo la enfermedad de Cowden se caracteriza por la presencia de lesiones tiroideas (bocio, adenomas, quistes de conducto tirogloso y adenocarcinoma folicular) y de la mama (enfermedad fibroquística, fibroadenoma y cáncer de mama) y la posibilidad de presentar manifestaciones gastrointestinales, genitourinarias, útero-ováricas, cerebrales y esqueléticas.

Presentamos el caso de una paciente con una enfermedad de Cowden en la que las manifestaciones cutáneas principales que nos hicieron sospechar esta enfermedad fueron queratosis acras y una queratosis folicular invertida.

Caso clínico

Presentamos el caso de una mujer de 60 años, con antecedentes personales de intervención quirúrgica de carcinoma de mama derecho (1997), adenocarcinoma de endometrio (1998) y bocio multinodular (2002), y la presencia de un meningioma en ala esfenoidal izquierda (2004). Acude a nuestra consulta para revaloración de lesiones cutáneas asintomáticas en zona de radioterapia por cáncer de mama (biopsia previa con diagnóstico de linfangioma dérmico posmastectomía) y lesiones en axilas y cuero cabelludo (biopsiadas con diagnóstico de verruga vulgar y queratosis folicular invertida). No existían antecedentes familiares de importancia.

En la exploración física se apreciaban en mucosa yugal numerosas pápulas del color de la piel normal, de 1 a 3 mm, que adoptaban una forma de empedrado (figs. 1A y B). La lengua tenía surcos centrales y en los bordes laterales se apreciaban numerosas pápulas carnosas (fig. 2).

Figura 1A y B. Pápulas carnosas en mucosa yugal que en algunas zonas confluyen a modo de empedrado.

Figura 2. Fisuras en dorso lingual y en los bordes laterales pápulas de color carne.

También presentaba una macrocefalia (fig. 3), varias pápulas queratósicas en el dorso de manos, pies y cuero cabelludo (fig. 4), junto con múltiples lesiones en forma de pápulas translúcidas de aspecto vesicular en axila derecha y área submamaria derecha (fig. 5). No existía afectación ocular.

Figura 3. Macrocefalia.

Figura 4. Pápulas queratósicas en dorso de pies.

Figura 5. Pápulas traslúcidas en área mamaria y axila derecha.

Se realizó biopsia de lesión próxima a aréola mamaria con diagnóstico de queratosis seborreica y de lesión del área mamaria derecha con diagnóstico de linfangioma.

Además de todo ello, revisamos la biopsia realizada previamente del cuero cabelludo, en la que se podía apreciar un epitelio con hiperqueratosis y acantosis. A mayor aumento se apreciaban remolinos escamosos que salpicaban un epitelio escamoso rodeando un folículo piloso y capilares congestivos y tortuosos con abundantes hematíes en su luz, todo ello compatible con una queratosis folicular invertida (fig. 6A y B).

Figura 6A y B. Epitelio hiperqueratósico y acantosis junto con remolinos escamosos salpicando un epitelio escamoso que rodean un folículo piloso y capilares congestivos con hematíes en su interior. (A) Hematoxilina-eosina, x100. (B) Hematoxilina-eosina, x200.

Discusión

La enfermedad de Cowden o síndrome de los hamartomas múltiples es un trastorno genético poco frecuente caracterizado por la presencia de múltiples tumores hamartomatosos de origen ectodérmico, mesodérmico y endodérmico. Fue descrita por primera vez por Lloyd y Dennis3 en 1963 y le pusieron este nombre en honor a la primera paciente en la que se apreció esta entidad; ésta presentaba un trastorno multisistémico con lesiones mucocutáneas características y anomalías de la mama, el tiroides y el tracto gastrointestinal. En 1972, Weary et al4 consideraron más adecuado el término síndrome de los hamartomas múltiples, dado que define mejor la asociación de estas displasias en diferentes órganos.

Esta enfermedad se presenta en 1 de cada 200.0001 personas, pero probablemente esta incidencia está infravalorada, ya que en muchas ocasiones la clínica que presentan los pacientes es muy sutil y pasa inadvertida para el médico. Se hereda con un rasgo autosómico dominante con expresividad variable. No se sabe con certeza cuántos casos son esporádicos (debido al subdiagnóstico de la entidad), y se presume que un 40-65 % son familiares (2 o más parientes afectados)1. Su incidencia es algo mayor en las mujeres y la mayoría de los pacientes descritos son de raza blanca. Aproximadamente el 80 % de los pacientes con esta enfermedad presentan una mutación en la línea germinal del gen supresor tumoral PTEN localizado en el cromosoma 10q235. La enfermedad de Cowden se ha incluido en las entidades denominadas «trastornos asociados al PTEN» entre las que se encuentra también el síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba6, los síndromes Proteous y Proteus-like7 y la enfermedad de Lhermitte-Duclos8. Se cree que el defecto principal en la enfermedad de Cowden es una anomalía en la regulación de la proliferación celular. El producto proteico del gen PTEN es una fosfatasa que influye en la regulación del ciclo celular y la apoptosis, actuando como un gen supresor tumoral9,10. Los tejidos afectados son aquellos dotados de capacidad para proliferar, tales como la epidermis, la mucosa oral y gastrointestinal y los epitelios de la mama y el tiroides. Este mecanismo explicaría de forma teórica que las mutaciones en el PTEN podrían contribuir en el desarrollo de hamartomas y neoplasias benignas y malignas esporádicas en pacientes con síndrome de Cowden. Los triquilemomas en la enfermedad de Cowden podrían ser secundarios a esta mutación, con un sobrecrecimiento secundario del epitelio del infundido folicular.

En el año 2000 el International Cowden Syndrome Consortium dividió los criterios clínicos para el diagnóstico en patognomónicos, mayores y menores11. Entre los criterios patognomónicos se incluyen los triquilemomas faciales, las lesiones mucosas, las queratosis acras y las lesiones papilomatosas. En los criterios mayores se incluyen el cáncer de mama, el cáncer de tiroides no medular, la macrocefalia, la enfermedad de Lhermitte-Duclos y el carcinoma endometrial; y en los menores, otras lesiones tiroideas, el retraso mental, los hamartomas gastrointestinales, la enfermedad fibroquística de la mama, los lipomas, los fibromas y los tumores o malformaciones genitourinarias. Para el diagnóstico operativo en una persona se deben cumplir una serie de criterios (tabla 1). Nuestro paciente presentaba: a) queratosis acras y lesiones mucosas: criterios patognomónicos; b) cáncer de mama, carcinoma endometrial, bocio multinodular y macrocefalia: criterios mayores, y c) meningioma esfenoidal, queratosis folicular invertida y verruga vulgar: criterios menores.

La afectación cutánea sucede en más del 90 % de los pacientes y las lesiones mucocutáneas características comienzan a aparecer generalmente durante la segunda y tercera décadas de la vida12,13. A nivel facial los triquilemomas, si son múltiples, son diagnósticos de la enfermedad de Cowden11, pero existen otra serie de entidades que en ausencia de triquilemomas también nos tienen que hacer sospechar esta enfermedad (variantes de la hiperplasia folicular infundibular o tumor del infundíbulo folicular, queratosis y lesiones con rasgos similares a la queratosis folicular invertida)14,15. A nivel extrafacial se pueden presentar queratosis seborreicas, verrugas vulgares o planas, lesiones similares a acroqueratosis verruciforme, hiperqueratosis palmo-plantar y lesiones similares a triquilemomas o queratosis folicular invertida16.

Con respecto a las manifestaciones neurológicas que suelen acompañar al síndrome de Cowden, la mayoría de casos publicados hacen referencia a la enfermedad de Lhermitte-Duclos o gangliocitoma displásico del cerebelo, pero existen también varios casos que relacionan el meningioma con el síndrome de Cowden debido a mutaciones en el gen PTEN4,17-19.

A diferencia de los triquilemomas, las queratosis foliculares invertidas no son un marcador patognomónico de la enfermedad de Cowden, pese a que existen casos descritos en los que el diagnóstico de enfermedad de Cowden se ha realizado en ausencia de triquilemomas y con la presencia de queratosis folicular invertida como es nuestro caso. Quizás este aspecto debería ser replanteado, ya que según algunos autores, como Ackerman y Requena, las queratosis foliculares invertidas y los triquilemomas son básicamente la misma entidad, es decir, verrugas vulgares con diferenciación tricolémica. Este posible origen vírico se confirmó en 1991 por Hori, el cual demostró mediante estudios inmunohistoquímicos la presencia del antígeno común del virus del papiloma humano en una lesión de queratosis folicular invertida. Sin embargo, otros autores sostienen otras interpretaciones diferentes respecto a la verdadera naturaleza de la queratosis folicular invertida, incluyendo los que consideran esta lesión como una queratosis seborreica irritada, una neoplasia de la porción intraepidérmica del infundíbulo folicular o una lesión sui generis.

Por todo esto, aunque la mayoría de casos diagnosticados de enfermedad de Cowden presentaban triquilemomas faciales, en ausencia de éstos y ante la presencia de entidades que histológicamente se solapan en ciertos criterios, como las verrugas vulgares, las queratosis foliculares invertidas y los triquilemomas, debe sospecharse una enfermedad de Cowden.

Conflicto de intereses

Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.

Correspondencia:

Amaia Larumbe Irurzun.

Ezkibel 25 bajo izda.

31192 Mutilva Alta. Navarra. España.

Correo electrónico: amaialarumbe@hotmail.com

Aceptado el 20 de septiembre de 2007.