El síndrome de Sézary (SS) es una entidad infrecuente que representa aproximadamente el 3% de todos los linfomas cutáneos de células T. Se considera una variante agresiva que se caracteriza por la presencia de eritrodermia, linfocitos T atípicos circulantes (células de Sézary) con o sin adenopatías1. Se clasifica como un T4, N0-3, M0-1, B2 según la International Society for Cutaneous Lymphomas (tabla 1)1–3. El prurito es el síntoma principal y puede llegar a tener un gran impacto en la calidad de vida.

El pronóstico es pobre, con una supervivencia del 24% a los 5 años, con pocas respuestas y remisiones duraderas tras los tratamientos4.

Para su tratamiento son necesarias terapias sistémicas, ya que las dirigidas exclusivamente a la piel son insuficientes. La elección viene determinada por la extensión de la enfermedad, el impacto en la calidad de vida, la edad y las comorbilidades del paciente. Aunque existen diferentes tipos de tratamiento para el SS (tabla 2)3, hay pocos estudios sobre su eficacia.

En los últimos años han aparecido nuevas terapéuticas, entre las que encontramos las terapias biológicas. El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la glucoproteína CD52 que se expresa en la superficie de los linfocitos T y B, células natural killer, monocitos y macrófagos, consiguiendo su depleción en sangre periférica3,5. Se cree que actúa por lisis celular directa mediada por neutrófilos, complemento y citotoxicidad dependiente de anticuerpos y apoptosis3–6. En el año 2001 se aprobó su uso para el tratamiento de la leucemia linfática crónica B, aunque algunos autores lo han utilizado en casos refractarios de SS y MF en estadio avanzado.

Presentamos 5 pacientes (3 mujeres y 2 hombres) diagnosticados de SS estadio IVA1 (T4, N0, M0, B2) tratados con alemtuzumab desde el año 2008 hasta el 2012. Cuatro habían realizado tratamientos previos (fototerapia, prednisona, metotrexato, gemcitabina y bexaroteno).

Respecto al tratamiento con alemtuzumab hemos recogido las siguientes variables (tabla 3): 1) duración; 2) tipo de respuesta; 3) tiempo transcurrido hasta el inicio de la respuesta; 4) duración de la misma tras la suspensión del tratamiento; y 5) las células de Sézary en sangre periférica. Además, hemos analizado la evolución, el tiempo de seguimiento y las complicaciones asociadas al alemtuzumab.

Hemos clasificado el tipo de respuesta de la siguiente manera: completa (RC), parcial (RP) o progresión de la enfermedad (PE), basándonos en el trabajo de Olsen et al.2 (fig. 1).

Figura 1.

A. Lesiones eritematosas en el abdomen de una paciente con SS antes de iniciar el tratamiento con alemtuzumab (caso 3). B. Desaparición del eritema a las 4 semanas de iniciar el tratamiento con alemtuzumab (caso 3).

(0.14MB).

La pauta utilizada fue la administración subcutánea de una primera dosis inicial de 3mg y posteriormente 10mg 3 veces por semana.

Los 5 pacientes recibieron profilaxis oral para Pneumocystis jiroveci con sulfametoxazol-trimetroprim, aciclovir para herpes y fluconazol para Candida. Para la profilaxis de citomegalovirus (CMV) se realizó carga viral semanal, utilizando tratamiento anticipatorio con valganciclovir oral en los casos de reactivación.

En cuanto a los resultados se obtuvo respuesta en 4 de 5 pacientes (tasa de respuesta global del 80%): 2 RP (40%) y 2 RC (40%). La mediana de duración del tratamiento fue de 8 semanas (4-13) y la mediana de duración de la respuesta tras suspender el tratamiento de 13 meses (5-66).

Como complicaciones un paciente presentó una neumonía neumocócica, 3 un síndrome de liberación de citocinas y tuvimos 2 casos de reactivaciones subclínicas de CMV. No tuvimos ningún caso de complicación hematológica.

La mediana de seguimiento fue de 27 meses (23-67) tras el inicio del tratamiento. Un paciente falleció a los 24 meses por una transformación a un linfoma no Hodgkin de alto grado. Actualmente, 3 pacientes están en progresión y una sigue en remisión completa tras 67 meses de finalizar el tratamiento.

El alemtuzumab se ha utilizado tanto en casos refractarios de MF en estadio avanzado como de SS. La primera descripción es de 1998 en 8 pacientes con MF7. En 2003 se demostró su utilidad en un estudio en fase ii en 22 pacientes con MF/SS8. Desde entonces se han publicado algunas series cortas y casos aislados. En la literatura revisada hemos encontrado un total de 13 series4,6–17 y 6 casos aislados de MF y SS recogiéndose las primeras en la tabla 4.

Respecto a la respuesta tras el tratamiento, en los 2 trabajos más amplios, de 22 y 39 pacientes, la tasa de respuesta global fue del 55% y 51% respectivamente8,9. La duración mediana de la respuesta fue de 12 meses, aunque es variable según las distintas series4,6–17. En la serie de 39 casos se observó que el alemtuzumab puede inducir remisiones duraderas (más de 2 años) en el SS (5 pacientes), no así en los casos de MF (un caso)9.

La pauta de tratamiento ha variado con los años. La dosis utilizada en los primeros trabajos era vía intravenosa: una primera dosis inicial de 3mg, luego 10mg y finalmente 30mg, manteniendo esta última dosis 3 veces por semana7,8,10–13. Posteriormente, se observó que el alemtuzumab vía subcutánea a dosis bajas podría ser igual de efectivo4,14.

Las infecciones y la toxicidad hematológica son complicaciones ligadas al tratamiento. La pauta de 10mg vía subcutánea ha demostrado una menor incidencia de estos efectos adversos4,14,15. La infección oportunista más frecuente es la reactivación del CMV, aunque también se han descrito otros tipos de infecciones4. En cuanto a la toxicidad hematológica, la mielosupresión es la más común4.

El síndrome de liberación de citocinas es la complicación más frecuente durante la terapia7,8,10,11. Para disminuir su aparición se realiza una escalada progresiva de la dosis. Lenihan et al. publicaron 4 casos de toxicidad cardíaca durante el tratamiento en pacientes previamente sanos13. Dado que no se observó en ningún otro estudio, se ha puesto en entredicho esta relación causal. Recientemente se ha descrito un caso de hematofagocitosis cutánea localizada en el sitio de inyección del alemtuzumab en una paciente sin reactivación viral del Epstein-Barr18.

En la literatura revisada el alemtuzumab se ha utilizado indistintamente tanto para la MF como para el SS. De hecho, la mayoría de los trabajos agrupan el SS con la MF en estadio avanzado. Actualmente se considera que la MF eritrodérmica es una progresión de la MF con ausencia o poca afectación hematológica, a diferencia de lo que acontece en el SS, que aparece de novo y tiene una importante afectación sanguínea1. En 2012 Clark et al. publicaron que el alemtuzumab podría ser eficaz solo cuando existiera afectación hematológica (en el SS y en casos de MF eritrodérmica con afectación sanguínea)6. Estos autores postulan que ambas entidades provienen de distintos tipos de células T memoria: los linfocitos malignos en pacientes con SS presentarían un fenotipo de células memoria central CCR7+/L-selectina+ (células migratorias que se encuentran circulando en la sangre, en la piel y en los ganglios linfáticos), mientras que los linfocitos malignos de la MF derivarían de células no migratorias residentes en la piel que no circulan por la sangre. El alemtuzumab deplecionaría todos los linfocitos T en la sangre, pero la población de células residentes en la piel escaparía del efecto del anticuerpo, permaneciendo después del tratamiento. Además, el alemtuzumab requiere la presencia de neutrófilos y células natural killer (ambas presentes en sangre y no en piel) para la depleción de linfocitos, por lo que solo eliminaría las células en sangre periférica. De esta forma, los pacientes con SS serían los principales candidatos para este tratamiento.

Lamentablemente, en agosto de 2012 se anuló su uso para la leucemia linfática crónica B y otras enfermedades hematológicas, y actualmente solo está disponible para la esclerosis múltiple. Para el tratamiento en pacientes con SS solo se puede conseguir mediante acceso individualizado con protocolo.

Presentamos 5 casos de SS tratados con alemtuzumab con una tasa de respuesta del 80%. La pauta de 10mg vía subcutánea fue bien tolerada y la mediana de duración de la respuesta fue de 13 meses. El alemtuzumab puede ser un fármaco útil en casos de SS refractarios a otros tratamientos, con una rápida respuesta clínica y mejoría de la calidad de vida con disminución o desaparición del prurito.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.