Estas entidades forman un espectro clínico-patológico que va desde procesos indolentes y autolimitados hasta procesos muy agresivos. En la mayoría de estos procesos, la inmunosupresión puede tener un papel decisivo en su patogénesis.

Descrita por primera vez en 2010 en una serie de 26 pacientes14, es la única considerada como un PLP primario cutáneo y se recoge ya como entidad definitiva en las clasificaciones más recientes. Especialmente la clasificación de la ICC de 20223 especifica que debe tratarse de lesiones únicas y que, en pacientes con dos o más lesiones, es preferible utilizar otros términos como «PLP polimorfo B VEB+» o, cuando sea apropiado dadas sus características clínico-patológicas, linfoma de células grandes B difuso asociado al virus de Epstein Barr positivo, No especificado (LCGBD VEB+, NOS).

Características clínicas

Se presenta en forma de úlcera como lesión única en piel o mucosas (fig. 1A). El curso clínico es poco agresivo, describiéndose incluso remisión espontánea de las lesiones15. Los pacientes generalmente tienen una carga viral de ADN de VEB muy baja o inexistente en sangre periférica (SP), lo que es útil en el diagnóstico diferencial con el LCGBD VEB+, NOS20. Hay casos excepcionales en los que se ha descrito un curso intermitente-recurrente sin progresión posterior21.

Figura 1.

Úlcera mucocutánea VEB+ (UMC-VEB+). (A) Imagen clínica consistente en úlcera aislada con zonas necróticas y eritema circundante localizada en cara anterior de muslo izquierdo. (B) Con un pequeño aumento se observa un infiltrado dérmico que afecta con intensidad porción profunda, de patrón nodular (HE, 2X). (C) Con mayor aumento, el infiltrado es heterogéneo, con elementos atípicos de hábito sternbergoide. (HE, 20X). (D) Parte del infiltrado es positivo para CD30 (20X); y (E) positivo para EBER (20X).

(0.11MB).

Esta entidad fue descrita por primera vez en 2003 en una serie de pacientes no inmunosuprimidos, mayores de 60 años. Se manifestaban característicamente con afectación extraganglionar predominante22. Estos pacientes parecían tener peor pronóstico que otros LCGBD VEB negativos (VEB-). En la clasificación de la WHO de 2008 fue incluida como una entidad provisional bajo la denominación LCGBD VEB+, del anciano23. Con el tiempo aparecieron casos en pacientes más jóvenes por lo que fue renombrada como LCGBD VEB+, NOS en la clasificación de la WHO de 2016.

Características clínicas

Las lesiones cutáneas suelen consistir en placas, nódulos o tumores, generalmente no ulcerados, localizadas en extremidades inferiores20 (fig. 2A). En general, es común la enfermedad avanzada al diagnóstico y suelen tener carga viral de VEB elevada en SP24. Recientemente se ha publicado una revisión sistemática que compara 17 casos de este linfoma con presentación cutánea, con 21 casos de LCGBD primario cutáneo, tipo piernas (TP), en la que se pone de manifiesto las diferencias clínico-patológicas de ambas entidades, así como un peor pronóstico para el LCGBD VEB+, NOS (32 meses de mediana de supervivencia global, frente a 88 meses en los TP)30. Los pacientes con LCGBD VEB+, NOS tienen de forma significativa mayor edad al diagnóstico, es más frecuente que las lesiones sean no nodulares y que haya más número de lesiones y localizaciones cutáneas30.

Figura 2.

Linfoma de células grandes B difuso asociado al virus de Epstein Barr positivo, No especificado. (A) Imagen clínica que muestra placa indurada infiltrada eritemato-violácea en región superior de muslo derecho en paciente anciana. (B) Con un pequeño aumento se observa infiltrado dérmico en porción superficial y profunda, de patrón nodular (HE, 2X). (C) Con mayor aumento, el infiltrado es heterogéneo con presencia de células grandes de morfología atípica y hábito sternbergoide. (HE, 20X). Estas células son (D) positivas para CD30 (2X), (E) EBER (2X) y (F) CD20 (2X).

(0.44MB).

La granulomatosis linfomatoide (GL) es un PLP B infrecuente asociado al VEB descrito por primera vez en 1972. Siendo al inicio considerado como un linfoma T periférico por el predominio de linfocitos T acompañantes31, ahora se sabe que se trata de un linfoma B32. Típicamente, este linfoma afecta a los pulmones y con menor frecuencia al sistema nervioso central (SNC), la piel, los riñones o el hígado19.

Esta entidad fue descrita por primera vez bajo el nombre de linfoma plasmablástico (LPB) en 199740, siendo incluida en 2001 en la clasificación de la WHO como una variante agresiva y poco frecuente de LCGBD41. Por otro lado, la presentación primaria cutánea del LPB (LPBpc) es extremadamente rara, con los primeros casos reportados entre 2004 y 200542,43.

La presentación extracavitaria, reconocido por primera vez en la clasificación de la WHO de 200155,56, es un tipo de linfoma de células B no Hodgkin raro y agresivo que está definido por la presencia de VHH8.La coinfección por VEB es relativamente frecuente56.

Características clínicas

En su forma clásica se caracteriza por afectar derrames de cavidades como pleura, peritoneo y pericardio. Sin embargo, existe una variante sólida extracavitaria (EC) con afectación ganglionar y extranodal, fundamentalmente de tracto gastrointestinal y piel57. En la piel, con menos de 15 casos publicados, se manifiesta como nódulos subcutáneos58, paniculitis like59 o sarcoma de Kaposi like60 (fig. 3A).

Figura 3.

PEL extracavitario VEB+. (A) Imagen clínica que muestra masa subcutánea con eritema en piel periumbilical. (B) A gran aumento, el infiltrado tumoral está constituido por elementos de talla grande y hábito plasmablástico (HE, 20X). En el estudio inmunohistoquímico realizado, estas células son (C) negativas para CD20 (2X) y (D) negativas para CD3 (2X). Por el contrario, muestran positividad para (E) CD138 (2X), (F) VHH8 (2X) y (G) EBER (2X), así como (H) expresión monotípica para cadenas ligeras kappa (2X). (I) Cadenas ligeras lambda (2X).

(0.59MB).

Si bien es más prevalente entre niños y adolescentes asiáticos o de América Latina, se han descrito también casos aislados en adultos y en caucásicos68. La presencia de reordenamientos clonales del TCRes frecuente, sin impacto en el pronóstico. Por otro lado, la búsqueda de alteraciones genéticas dirigida a encontrar mutaciones drivers en esta entidad ha sido poco explorada, pero recientemente se han descrito mutaciones en STAT3, IKBKB, ELB, CHD7 y KMT2D69. Estos resultados tienen que ser confirmados en cohortes más largas. En otro caso se ha encontrado relación con una mutación del gen DOCK870.

Se contemplan dos formas clínicas, con diferencias en el curso clínico y el pronóstico de la enfermedad15. Por un lado, la forma clásica se comporta como una enfermedad benigna y autolimitada con remisión espontánea durante la adolescencia. Afecta predominantemente a pacientes de raza blanca, con ausencia de síntomas sistémicos. Las erupciones pápulo-vesiculares son típicas en la piel expuesta al sol y desaparecen después de la fotoprotección71. Por otro lado, la forma sistémica, originalmente descrita como «linfoma cutáneo T angiocéntrico de la infancia»72, es más prevalente en asiáticos e hispanos. Los pacientes pueden desarrollar lesiones cutáneas en piel expuesta y no expuesta al sol, y tienen un curso clínico prolongado con lesiones cutáneas más graves, en comparación con la forma clásica, a las que se pueden añadir síntomas sistémicos y transformación a linfoma. En una de las primeras series publicadas se presentaba a cuatro niños varones entre tres y 12 años con edema facial persistente, necrosis y cicatrices varioliformes (fig. 4A-C). Posteriormente, se han publicado otras series que han permitido reconocer un espectro de presentación más amplio de la enfermedad73–79. A las formas de presentación más típicas se han añadido otras más atípicas, como la afectación del área periorbitaria u ocular, en forma de hinchazón, edema marcado y congestión conjuntival, que se ha relacionado con una evolución muy desfavorable76,80,81. Otra manifestación poco frecuente es la afectación de la mucosa oral82.

Figura 4.

Proceso linfoproliferativo hydroa vacciniforme. (A-C) Imagen clínica de la cara de una paciente donde se observa importante edema malar y lesiones en forma de placas eritemato-violáceas, así como alguna pequeña cicatriz varioliforme de lesiones previas. (D-F) HE, 2X y 10X. A pequeño aumento se observa un punch cutáneo con infiltración linfoide superficial y profunda, con epidermotropismo. A mayor aumento se observa formación de vesículas espongióticas con necrosis de queratinocitos (E) así como infiltrados perianexiales (F). La población tumoral es positiva para CD2 (G, 10X), y EBER (H e I, 10X).

(0.48MB).

Se han descrito diferentes patrones histológicos74. Algunos casos pueden presentar vesiculación espongiótica intraepidérmica con necrosis de la epidermis. En otros, se describen infiltrados perianexiales o una combinación de ambos (fig. 4D-F). Patrones angiodestructivos no están siempre presentes y no pueden considerarse como una condición sine qua non para el diagnóstico73,75. Otro hallazgo descrito es la presencia de infiltración neural por parte de las células tumorales72. Finalmente, algunos casos pueden afectar el tejido subcutáneo, lo que puede plantear el diagnóstico diferencial con un linfoma subcutáneo de tipo paniculítico68. En cuanto a las características citomorfológicas, los infiltrados pueden estar compuestos de forma monomorfa por linfocitos de talla pequeña a mediana o ser heterogéneos, donde los linfocitos atípicos se entremezclan con otros elementos reactivos como pueden ser histiocitos, células plasmáticas y eosinófilos. En el estudio inmunohistoquímico, las células neoplásicas tienen un fenotipo de células T/NK citotóxicas, con expresión de EBER en una proporción de estas, así como expresión de TIA-1, granzima B y perforina (fig. 4G-I). En su mayoría, las células son CD8+. Con menos frecuencia, hay casos CD4 o CD4/CD8 o con un fenotipo NK. Se ha dicho que estos últimos casos tienden a simular un linfoma T paniculítico15. CD30 se expresa a menudo y, según algunos autores, su expresión podría estar asociada con un curso clínico más agresivo72,83. La expresión de PD-L1ha sido poco estudiada, con muy pocas células positivas entre el infiltrado, en su mayoría correspondientes a linfocitos pequeños reactivos68.

En formas leves, algunos pacientes han respondido a terapia antiviral84,85. En casos avanzados, la inmunoterapia o la quimioterapia pueden tener algún papel, si bien el único tratamiento curativo es el TAPH.

Se trata de un PLP de células NK VEB+ muy poco frecuente. Como en el caso del PLP HV, la etiopatogenia es desconocida. A nivel molecular, no se han descrito relacionadas con este proceso alteraciones concretas, si bien no existen hasta la fecha estudios realizados a este fin.

Se caracteriza por presentar fiebre alta y síntomas cutáneos locales tras la picadura de un mosquito, en forma de eritema, ampollas, úlceras o necrosis que dejan cicatrices profundas86. Los pacientes muestran IgE elevada en suero, así como títulos elevados de ADN del VEB y aumento de células NK en SP. Aunque se trata de un proceso generalmente autolimitado, existe un riesgo aumentado de desarrollar un síndrome hemofagocítico y/o progresar a un linfoma T/NK sistémico o leucemia agresiva de células NK.

Microscópicamente, las lesiones cutáneas muestran cambios similares al PLP HV, con necrosis local más extensa y mayor frecuencia de angiodestrucción. El infiltrado es más polimorfo, con linfocitos de diverso tamaño, algunos atípicos, que se acompañan de histiocitos y abundantes eosinófilos. Las células tienen un fenotipo de células NK, con expresión de CD3ɛ y CD56, así como expresión de TIA-1, granzima B y perforina.

No existe un tratamiento estándar. Omalizumab ha demostrado su eficacia en la prevención de episodios anafilácticos en un paciente con alergia severa a picadura de mosquito87.

Su incidencia también es superior en población asiática e individuos naturales de América Central y Sudamérica. A nivel molecular, se han identificado mutaciones somáticas recurrentes en DDX3X, KMT2D, BCOR/BCORL1, KDM6A y TET2. En el estudio más grande realizado con 83 CAEBV, al menos una de estas mutaciones se hallaba presente en el 58% de los casos. De especial interés son las mutaciones en DDX3X, también identificadas en otros linfomas, lo que sugiere que la adquisición de mutaciones en este gen puede iniciar la linfomagénesis. Otro grupo ha reportado la presencia de deleciones intragénicas en BamHI así como en otros genes necesarios para la producción de partículas virales. Se postula que estas deleciones están relacionadas con la reactivación del ciclo lítico y previenen la producción viral y la lisis celular. Finalmente, también se ha observado que una parte de los pacientes muestran defectos menores en la inmunidad celular que podrían alterar el papel de las células T/NK infectadas por el VEB en el reconocimiento de antígenos exógenos88.

Se trata de un proceso de tres o más meses de evolución en el que los pacientes muestran niveles de ADN del VEB en SP elevados, así como una infiltración tisular por linfocitos T/NK infectados por el virus en ausencia de inmunodeficiencia. Aproximadamente la mitad de los pacientes muestran síntomas similares a la mononucleosis infecciosa, como fiebre, linfadenopatías y hepatoesplenomegalia. El curso clínico es variable pero prolongado, y en la mayor parte de los casos la enfermedad progresa. La linfohistiocitosis hemogafocítica es una complicación con mal pronóstico.

La afectación cutánea es variable, desde manifestaciones similares a la alergia severa a las picaduras de mosquito hasta presentaciones más tipo HV, por lo que el estudio histológico de las lesiones no es específico. También se han publicado casos en forma de paniculitis89,90.

El pronóstico de los pacientes con CAEVB es pobre, y la edad avanzada de presentación parece ser un factor pronóstico adverso. El tratamiento debe abordar el proceso inflamatorio y también el tumoral. Dicho tratamiento debe ser iniciado antes de que la enfermedad haya progresado a linfoma o a un síndrome hemofagocítico. El único tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyéticos, y el papel de la quimioterapia queda limitado a llegar al trasplante con la menor cantidad de enfermedad posible. Por otro lado, dada la activación de STAT3 en esta enfermedad, se ha probado la eficacia de ruxolitinib en un ensayo clínico, con resultados prometedores91.

A diferencia de los PLP y linfomas de células T/NK de la infancia, este linfoma afecta casi exclusivamente a adultos, con una edad media de 44 a 54 años y una proporción de hombres a mujeres de 2-3:1. A pesar de que se desconoce el papel exacto del VEB en la patogenia de la enfermedad, la positividad para dicho virus se considera imprescindible para su diagnóstico. Por otro lado, se han descrito múltiples alteraciones genéticas en este tipo de linfoma, siendo la deleción 6q21-25 la más frecuente. En esta región se albergan distintos genes supresores de tumores como PRDM1, PTPRK, FOXO3, HACE1. Otras alteraciones recurrentes incluyen ganancias en 1q21-q44, 2q y 7q y pérdidas en 17p15-22. De forma adicional, en estudios de expresión génica se ponen de manifiesto desregulaciones en distintas vías de la oncogénesis (ciclo celular/apoptosis, NFKB, NOTCH y JAK/STAT), así como alteraciones en genes de forma individual (MYC, RUNX3 y EZH2). Más recientemente, se ha demostrado en otros casos presencia de mutaciones activadoras o en genes reguladores de la epigenética, como PRDM1, BCOR, DDX3X, STAT3 y TP5388,92.

Es característica la afectación de cavidad nasal, nasofaringe o tracto aerodigestivo superior, desarrollando lesiones ulcerativas y destructivas con erosión ósea. Las formas extranasales son mucho menos comunes, siendo los órganos más involucrados la piel, el tracto gastrointestinal, los testículos y los tejidos blandos. Las lesiones cutáneas suelen estar localizadas en extremidades inferiores en forma de múltiples nódulos, con úlceras de centro necrótico (fig. 5A). Otras veces, simulan lesiones de paniculitis. Tiene mal pronóstico y suele diagnosticarse en estadio avanzado.

Figura 5.

Linfoma de células T/NK extranodal. (A) En la imagen clínica destacan múltiples nódulos con centro necrótico y halo eritematoso distribuidos en tronco. (B) (HE, 2X): a pequeño aumento se observa un infiltrado dérmico en porción superficial y profunda, con relación a vasos (C, 4X) y anejos con epidermotropismo (D, 10X). A mayor aumento (E, 20X) este infiltrado se constituye por elementos atípicos de talla grande. Estas células son positivas para CD3 (F, 2X), CD56 (G, 2X) y EBER (H, 2X).

(0.46MB).

En la piel se observa una afectación de la dermis a expensas de una infiltración intersticial o nodular (fig. 5B). Las células tumorales son de talla intermedia a grande con distribución alrededor de los vasos sanguíneos, infiltrando y destruyendo las paredes, asociándose con necrosis fibrinoide, fragmentación de la lámina elástica y trombosis (fig. 5C-E). Estos infiltrados pueden extenderse al tejido celular subcutáneo, imitando procesos inflamatorios tipo paniculitis.

Las células tumorales muestran un fenotipo de célula T/NK, con positividad para CD56, CD3ɛ y CD2, así como positividad variable para FAS, FASL, CD25, CD38 y CD30. Por el contrario, estas células no muestran expresión de CD3 de superficie, ni de CD4 y CD5. Un escaso porcentaje de los casos, la población tumoral muestra un fenotipo de célula T CD8+ citotóxica con reordenamientos monoclonales del TCR.

La quimioterapia basada en L-asparaginasa es el pilar del tratamiento, pero generalmente la respuesta es mala. Otras dianas terapéuticas que se han empezado a explorar son los inhibidores de PD1/PDL-1 así como fármacos moduladores de la vía de JAK/STAT y NF-κB88.

Hay descrita mayor prevalencia en hombres, con una edad media de presentación de 67 años. Molecularmente, muestran mutaciones en RHOA y TET2 como alteraciones más frecuentes. En la mayor parte de los casos se detecta un reordenamiento clonal.

En piel aparecen múltiples nódulos o pápulas como enfermedad aislada en muchos casos, pero con posibilidad de evolucionar a un linfoma sistémico.

Se han descrito distintos patrones, desde infiltrados densos y profundos a una afectación superficial en banda, o incluso un patrón perivascular. Citológicamente, los infiltrados se constituyen de linfocitos de talla intermedia a grande y con núcleo irregular. Fenotípicamente, las células tumorales son T, con expresión de CD4 y de forma variable también positividad para Bcl6, CD10, CXCL13 y PD1. Los casos EBER positivos pueden diferenciarse fácilmente del resto de entidades descritas en este manuscrito, ya sea por el fenotipo de las células tumorales como por las características clínicas de presentación. El diagnóstico diferencial principal en este caso es con una afectación cutánea por un linfoma TFH de tipo angioinmunoblástico.

El manejo clínico es variable según los casos, si bien la mayor parte de los pacientes reciben quimioterapia. En los casos con alteraciones moleculares como las del linfoma TFH de tipo angioinmunoblástico pueden beneficiarse de las nuevas terapias dirigidas, como los inhibidores de la histona deacetilasa y los agentes hipometilantes.

Las alteraciones moleculares descritas sugieren una etiopatogenia multifactorial, con implicación de genes relacionados con reguladores de la epigenética92: genes de histonas (HIST1H2AN, HIST1H2BE, HIST1H2BN y H3F3A) y genes relacionados con metilación (TET2 y DNMT1). Además, algunos datos apuntan también a la alteración en el proceso de splicing alternativo (HRAS, MDM2 y VEGFA). Finalmente, se ha demostrado en algunos casos expresión intensa de PD1, hecho que puede estar relacionado con la infección por VEB101.