La leishmaniasis es una enfermedad crónica causada por un protozoo flagelado perteneciente al género Leishmania. Es un parásito intracelular obligado del cual existen más de 20 especies y que se transmite por la picadura de flebótomos hembra infectados, de los géneros Phlebotomus y Lutzomyia. Es una enfermedad fundamentalmente zoonótica, siendo los cánidos y los roedores el reservorio principal, con la excepción de la producida por Leishmania donovani y Leishmania tropica, cuyo reservorio principal es el ser humano.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima entre 700.000 y un millón de casos nuevos al año, de los cuales alrededor de 50.000-90.000 son de leishmaniasis visceral (LV)1. Aproximadamente el 95% de los casos de leishmaniasis cutánea (LC) se producen en América del Sur, la Cuenca del Mediterráneo, Oriente Medio y Asia Central; y la mayoría de los casos de LV se producen en Brasil, África Oriental e India. En 2018, más del 85% de los casos de LC se registraron en 10 países: Afganistán, Argelia, Bolivia, Brasil, Colombia, Irán, Irak, Pakistán, Siria y Túnez1, y más del 95% de los casos nuevos de LV notificados a la OMS se produjeron en: Brasil, China, Etiopía, India, Irak, Kenia, Nepal, Somalia y Sudán1. Finalmente, más del 90% de los casos de leishmaniasis mucocutánea (LMC) se producen en Brasil, Bolivia, Etiopía y Perú1.

Clásicamente, la leishmaniasis se ha clasificado en función de la región del mundo en la que ocurre. Así, la leishmaniasis del Viejo Mundo es la que se produce en Asia, África y Europa, y las especies más frecuentemente implicadas son: L. tropica, Leishmania major, Leishmania aethiopica, Leishmania infantum y L. donovani; y la leishmaniasis del Nuevo Mundo es la que se produce en América, y las especies más frecuentemente implicadas son: Leishmania mexicana, Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis, Leishmania panamensis y Leishmania infantum chagasi (subespecie de L. infantum en el Nuevo Mundo, antes conocida como L. chagasi)2. En la tabla 1 se recogen los patrones epidemiológicos y clínicos de las especies más frecuentes de Leishmania2–5, y en la figura 1 la distribución geográfica de las principales especies, así como sus reservorios fundamentales.

Figura 1.

Distribución geográfica de las principales especies de Leishmania con su respectivo reservorio fundamental.

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En España, la leishmaniasis es una zoonosis endémica en el territorio peninsular y en las Islas Baleares. La especie más frecuentemente identificada es L. infantum, tanto en las formas viscerales como cutáneas, y las 2 especies de flebótomos que transmiten el parásito son Phlebotomus perniciosus y Phlebotomus ariasi6. El reservorio principal de L. infantum es el perro; sin embargo, se han descrito otros reservorios, como las liebres7 o las ratas8. Además de la forma endémica, existen casos asociados a la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)9 o a otras situaciones de inmunodepresión, como por ejemplo el uso de fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF)10; y brotes epidémicos, como el de Madrid de 2009-20137. Por último, fenómenos como la globalización, la migración humana y los viajes internacionales han aumentado su prevalencia en países desarrollados11.

El flebótomo hembra infectado inyecta el parásito en su estado de promastigote en la piel del ser humano. Los promastigotes son fagocitados por los macrófagos y se transforman en amastigotes. Estos se multiplican en su interior e infectan otras células fagocíticas mononucleares. Por su parte, el flebótomo se infecta al ingerir células infectadas durante la ingestión de sangre del huésped. En el intestino de los flebótomos los amastigotes se transforman en promastigotes12. El período de incubación varía en función de la forma clínica, siendo generalmente menor o igual a 2 semanas y hasta 2 meses para la LC, de 3 a 9 meses para la LV y de hasta más de 2 años para la LMC13.

Las manifestaciones clínicas de la leishmaniasis dependerán fundamentalmente de la especie de Leishmania14 (tabla 1) y de la respuesta inmune del huésped15. El espectro inmunológico varía desde una respuesta intensa mediada por células T, con la consiguiente producción de interferón-γ, hasta una respuesta humoral con la producción de altos niveles de anticuerpos. Las especies de Leishmania son eliminadas por macrófagos activados mediante el interferón-γ, pero los anticuerpos no pueden neutralizarlas, por lo que los individuos con una intensa respuesta celular tienen pocos parásitos en las lesiones, mientras que los individuos con respuesta humoral son incapaces de controlar la infección, como ocurre en la LC difusa. No obstante, una respuesta Th1 exagerada y un incremento del número de TCD8+ están asociados a una mayor gravedad de la enfermedad, como el desarrollo de una LMC15.

El VIH aumenta el riesgo de desarrollar LV hasta en 2.000 veces33. Esto es así porque ambas infecciones comparten un mecanismo inmunopatogénico en relación con los macrófagos y las células dendríticas que resulta en una progresión acelerada de ambas34. De hecho, el VIH fue el responsable del resurgimiento de la LV en Europa en la década de los 90, principalmente en España, Portugal, Italia y Francia33,35. En concreto, España notificó el 80% de todos los casos de coinfección LV/VIH informados a la OMS36, y en un análisis de los diagnósticos de leishmaniasis en pacientes infectados por VIH hospitalizados en todo el territorio español entre los años 1997-2008 se encontró una prevalencia del 37%37. Clínicamente, la coinfección puede ocasionar que la LV y la LC tengan una presentación atípica18,38,39, menor respuesta terapéutica y mayor mortalidad; así como mayor carga viral y una evolución acelerada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida. La introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad en 1997 redujo la incidencia de nuevos casos, aumentó la tasa de supervivencia y redujo la de recaídas33. De todo esto se puede concluir que en todo paciente con LV es necesario descartar el VIH y que incluso sería recomendable descartar LV en los pacientes infectados por VIH que vivan en áreas endémicas3.

Los fármacos anti-TNF son ampliamente utilizados en enfermedades inflamatorias como la psoriasis o la artritis reumatoide. El TNF-α participa en la respuesta inmune celular mediante la activación de los linfocitos T CD4+ y CD8+, por lo que es una citocina fundamental en el control inicial de la infección junto con otras citocinas como la IL-12 y el interferón-γ. En zonas endémicas, como el área mediterránea, donde hay una alta exposición a Leishmania, se ha detectado el ADN del parásito en sangre hasta en el 58% de los sujetos sanos; sin embargo, el número de casos de leishmaniasis es limitado40. Es por esto que se cree que la mayoría de los individuos inmunocompetentes son capaces de controlar la infección antes de que se manifieste. Por tanto, se ha planteado que el bloqueo del TNF-α favorecería la reactivación de leishmaniasis latente10. Así mismo, puede modificar la presentación clínica, el curso natural y la respuesta al tratamiento, por lo que, con base en los casos publicados, la mejor aproximación terapéutica parece la suspensión del anti-TNF y el tratamiento sistémico de la infección10, pudiendo reintroducirse el fármaco biológico una vez conseguida la curación, con un seguimiento estrecho. Dentro de los anti-TNF, etanercept y certolizumab parecen tener menor riesgo de reactivación de la leishmaniasis que adalimumab e infliximab41.

El diagnóstico de leishmaniasis se establece con la demostración de los amastigotes en muestras clínicas, mediante visión directa al microscopio o a través de técnicas moleculares basadas en la amplificación del ADN nuclear o del cinetoplasto. Los amastigotes tienen una forma redondeada, de 1-4μm de diámetro, con una estructura característica en forma de bastón, llamada cinetoplasto. Los diferentes métodos de toma de muestra y las principales técnicas diagnósticas se recogen en la tabla 242–45. En ocasiones, dada la sensibilidad limitada de algunas de las técnicas, es necesaria la toma de varias muestras y/o la combinación de varias técnicas para llegar al diagnóstico; por ejemplo, de una biopsia se puede utilizar la primera porción para estudio histológico, la segunda porción para la realización de una impronta y la última porción para cultivo. En el caso de la LV, la sensibilidad dependerá del tejido, siendo del 90% en muestras esplénicas (el aspirado de bazo es la prueba de referencia, aunque conlleva un alto riesgo de hemorragia intraabdominal), del 50-85% en muestras de la médula ósea e inferior en muestras ganglionares o en sangre periférica46. Y en la LC post-kala-azar, la sensibilidad del frotis o de la biopsia depende fundamentalmente del tipo de lesión, siendo de hasta el 100% en las formas nodulares, pero muy baja en las formas maculares47, por lo que se requerirán métodos moleculares de mayor sensibilidad48. Para más información acerca de la toma de muestras y las diferentes técnicas de diagnóstico, se pueden consultar las guías de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades49 y de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas50.

Histológicamente se pueden observar de forma inespecífica ulceración, hiperplasia pseudoepiteliomatosa y un infiltrado inflamatorio mixto, y de forma específica, la presencia de amastigotes en el interior de los macrófagos dérmicos, lo que ocurre en el 50-70% de las biopsias43 (fig. 4). Conforme evoluciona la lesión, aumenta el número de células gigantes y disminuye el de parásitos, observándose granulomas tuberculoides51 y, en estadios avanzados, fibrosis dérmica y abundantes células plasmáticas52. Se han descrito 4 patrones histológicos indicativos de leishmaniasis: 1) la presencia de abundantes amastigotes (45%); 2) una mezcla de macrófagos, neutrófilos y células plasmáticas acompañada de necrosis (27,5%); 3) granulomas incipientes con células epitelioides, linfocitos y células plasmáticas (15%), y 4) granulomas epitelioides completamente formados con células gigantes tipo Langerhans53. Los hallazgos de las diferentes formas cutáneas y la forma mucocutánea son similares, observándose un infiltrado difuso de macrófagos con un gran número de amastigotes en su interior en el caso de la LC difusa52.

Figura 4.

a) Panorámica de biopsia tipo punch de lesión nodular eritematosa localizada en antebrazo (hematoxilina-eosina [H-E], ×5]. b) Presencia de un denso infiltrado inflamatorio dérmico superficial, junto con hiperplasia pseudoepiteliomatosa (H-E, ×10). c) Detalle del infiltrado inflamatorio compuesto mayoritariamente por macrófagos, linfocitos y algunas células epitelioides (H-E, ×20). d) Amastigotes característicos de la infección por Leishmania infestando el interior de los macrófagos (H-E, ×40).

Por cortesía de la Dra. Elisa Rios Viñuela.

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Otra técnica que puede ser de ayuda en el diagnóstico de la LC es la dermatoscopia54. Las estructuras dermatoscópicas más frecuentemente descritas son: eritema (100%); estructuras vasculares (90,6%), entre las que destacan los vasos polimorfos (40,2%), los vasos en horquilla (39,4%) y los vasos arboriformes (38,6%); costra (70,1%), y erosión/ulceración (44,1%). Menos frecuentes pero más características son las estructuras en lágrima blanco-amarillentas (42,5%) y el patrón en estallido de estrellas blancas (8,6%)55 (fig. 2f).

Otras pruebas, de menor utilidad en el diagnóstico de LC, son el test de Montenegro y las pruebas serológicas. El test de Montenegro consiste en la inyección intradérmica del leishmanina y se lee e interpreta de forma similar a la prueba de la tuberculina. Es negativo en la LC difusa, en la LV activa y en la LC post-kala-azar56. No diferencia entre infección actual y pasada y su principal utilidad es epidemiológica.

Respecto a las pruebas serológicas, existen diversas técnicas: test de aglutinación directa, inmunofluorescencia, ELISA y Western blot. Tienen alta sensibilidad en la LV57, no obstante, el título de anticuerpos disminuye muy lentamente tras la curación y no permite diferenciar entre infección actual y pasada. Así mismo, puede presentar reactividad cruzada con otros anticuerpos, como los de la enfermedad de Chagas58. Además, en áreas endémicas muchos individuos infectados asintomáticos presentan anticuerpos, por lo que los resultados han de interpretarse cuidadosamente en el contexto clínico. En LC por L. tropica y L. major se ha descrito la detección de niveles elevados de anticuerpos anti-α-galactosil mediante ELISA59. También existen pruebas de diagnóstico rápido, como la rK39, que detectan anticuerpos de forma rápida y con alta sensibilidad en la LV60, aunque con las mismas limitaciones que el resto de las pruebas serológicas. Recientemente, se han desarrollado pruebas de detección de antígenos mediante aglutinación en látex61 y ELISA62 en orina en LV, e inmunocromatografía63 para la detección del antígeno peroxidoxina en LC.

Ha de realizarse fundamentalmente con otras infecciones, como el ectima, la esporotricosis, la tuberculosis cutánea, la miasis foruncular, las micosis subcutáneas, la sífilis terciaria o la lepra lepromatosa; con lesiones malignas, como el carcinoma espinocelular, el carcinoma basocelular o el linfoma; y con otras dermatosis, como la reacción persistente a picaduras de artrópodos, la sarcoidosis, la granulomatosis con poliangitis o el pioderma gangrenoso43.

Muchos casos de LC se resuelven de forma espontánea en menos de 2 años, fundamentalmente en función de la especie de Leishmania (tabla 1), siendo L. braziliensis y L. panamensis las de mayor riesgo de persistencia64. En función de este y otros factores, como la localización y la gravedad de la infección, así como el estado inmune del huésped, la LC se puede clasificar en simple y compleja, orientando hacia un manejo conservador o mediante tratamiento local en la primera y hacia un tratamiento sistémico en la segunda50. Las características de la LC simple y compleja se resumen en la tabla 3. Existen múltiples opciones terapéuticas, aunque la evidencia en la que se basa el tratamiento de la LC es débil65. Las principales opciones de tratamiento se recogen en la tabla 466–97.

En los pacientes que cumplan criterios de LC simple se puede adoptar una conducta expectante, tras valorar los riesgos/beneficios, o un tratamiento local en aquellas lesiones que no se resuelvan espontáneamente o si queremos acelerar la curación y reducir el riesgo de cicatrización. Entre los tratamientos locales más aceptados se encuentra la inyección intralesional de antimoniales pentavalentes66–69, así como el uso de crioterapia76. La combinación de ambos tratamientos consigue una mayor eficacia terapéutica70,71. La paromomicina tópica es una alternativa especialmente utilizada en las formas de LC del Nuevo Mundo73–75.

Se han descrito además casos con buena respuesta a otras terapias locales98, como el láser de CO299, con una eficacia de hasta el 93% y escasos efectos adversos (hiperpigmentación, eritema persistente y cicatrización hipertrófica), la terapia fotodinámica80 o el imiquimod100.

En los pacientes que cumplan algún criterio de LC compleja se recomienda el tratamiento sistémico. Dentro de los tratamientos sistémicos recomendados se encuentra la anfotericina B liposomal, con una elevada eficacia pero con riesgo de nefrotoxicidad89–93. El uso tradicional de antimoniales pentavalentes sistémicos85–88 en el tratamiento de las LC complejas y LMC ha llevado al desarrollo de resistencias en determinadas zonas endémicas, lo que condiciona su uso87. Otras opciones terapéuticas son los azoles81, la miltefosina82–84 y la pentamidina94–96.

Así mismo, en un ensayo clínico en 50 pacientes con LC en Pakistán que recibieron cloroquina 250mg 2 veces al día o doxiciclina 200mg al día durante 3 meses, vieron una eficacia del 100 y del 92%, respectivamente101.

En la LC por L. braziliensis es recomendable un seguimiento anual tras el tratamiento para detectar precozmente una progresión hacia LMC, que podría manifestarse como secreción nasal persistente o epistaxis.

Respecto a la LC post-kala-azar, los casos procedentes de África no suelen tratarse, ya que la gran mayoría (85%) se resuelve espontáneamente en un año. En cambio, en la India suele requerir tratamiento sistémico con miltefosina o anfotericina B1.

Finalmente, con base en las guías actuales y en la recomendación de los expertos, proponemos un algoritmo de manejo de la LC y la LMC (fig. 5).

Figura 5.

Algoritmo terapéutico de la leishmaniasis cutánea y mucocutánea. d: días; IL: intralesional; IM: intramuscular; IV: intravenoso; sc: subcutáneo; sem: semanas; TFD: terapia fotodinámica; VO: vía oral. *medicación extranjera.

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Hasta la fecha, no existe vacuna para prevenir la leishmaniasis humana. La mayoría de los pacientes que se recuperan de la infección desarrollan inmunidad frente a la reinfección, lo que facilita la investigación en el desarrollo de vacunas102. Además, una de las principales estrategias de control de la enfermedad, aparte del control de los vectores, se basa en la detección precoz y el tratamiento de los casos de leishmaniasis, tanto visceral como cutánea, ya que suponen un reservorio de los parásitos. En el caso concreto de la LC en la región del Mediterráneo oriental, la OMS marcó como objetivo para 2020 la detección del 70% de los casos y el tratamiento de al menos el 90%, lo que contrasta con las escasas opciones terapéuticas, las técnicas de diagnóstico subóptimas y la poca concienciación de la comunidad científica, especialmente en relación con la LC, que no está incluida entre las prioridades en el control de esta infección.

La migración y los viajes internacionales han hecho que la LC se haya convertido en un diagnóstico relativamente frecuente en nuestro medio. Sin embargo, el manejo puede ser complejo dados el bajo índice de sospecha, la baja sensibilidad de algunas de las técnicas diagnósticas y la escasa disponibilidad de los métodos moleculares, así como las limitadas opciones terapéuticas y su toxicidad. El VIH y el uso de fármacos anti-TNF son en la actualidad los mayores factores de riesgo para presentaciones atípicas y necesidad de tratamiento sistémico.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.