El LF y el LZM primarios cutáneos son linfomas cutáneos de curso indolente a pesar de su alta tasa de recurrencia, por lo que es importante resaltar que en la mayoría de las ocasiones el tratamiento no debe ser agresivo. Las recomendaciones para el tratamiento del LF y del LZM incluyen: no tratar («esperar y ver»), la RT, la cirugía o el interferón alfa intralesional3. Pero en ocasiones las lesiones son múltiples, de gran tamaño, dolorosas, desfigurantes o pruriginosas y requieren tratamiento, lo que hace que la actitud expectante no sea una opción. Además, en estas situaciones las terapias dirigidas a la piel, como la cirugía o la RT, no son convenientes, especialmente en lesiones múltiples o en zonas donde pueden dejar secuelas estéticas importantes como en la cara o en el cuero cabelludo. En estas circunstancias se están utilizando otras alternativas de tratamiento, incluido el rituximab sistémico o intralesional.

Las tablas 2 y 3 resumen, respectivamente, los casos publicados de LF y LZM tratados con rituximab sistémico, y la tabla 4 los casos de LF y LZM tratados con rituximab intralesional.

Existen un total de 44 casos publicados de LF cutáneo tratados con rituximab intravenoso (tabla 2)13–24, con regímenes que van de las habituales 4 infusiones, una semanal, con la dosis estándar de 375mg/m2, hasta regímenes de 10 infusiones. La tasa de respuesta completa de toda la literatura publicada es de aproximadamente un 77%, con una duración de la respuesta que va de 6 a 57 meses. En el caso del LZM existen un total de 16 casos publicados tratados con rituximab sistémico (tabla 3)14,18,21,25,26, con una tasa de respuesta completa del 43% y una duración de la respuesta de entre 6 y 75 meses.

Esta aparente peor respuesta de rituximab de los pacientes con LZM deberá ser confirmada en el futuro con estudios amplios prospectivos, pero puede ser el resultado de varios mecanismos que produzcan resistencia al tratamiento con rituximab. Existe un estudio que publica la falta de eficacia del rituximab en pacientes con quimioinmunoterapia con LZM no cutáneo27. Una de las hipótesis es que las células B malignas adquieran nuevas mutaciones que les confieran resistencia a la apoptosis inducida por rituximab. Así, en un estudio sobre 4 pacientes con enfermedad recurrente se demostró el aumento de la actividad de bcl-2 tras el tratamiento con rituximab28. También se han encontrado variaciones en el lugar de unión de las células B al rituximab, así pacientes con determinados genotipos en la zona de unión al anticuerpo parecen tener mejor respuesta al tratamiento con rituximab y periodos más largos libres de enfermedad. Este polimorfismo en la expresión del antígeno CD20 en las células B malignas puede determinar la existencia de un subgrupo de pacientes con resistencia innata al tratamiento con rituximab29.

Las recaídas tras el tratamiento con rituximab intravenoso, tanto en el LF como en el LZM son frecuentes, del 20 y del 50% respectivamente. Sin embargo, las recaídas en los LCCB son frecuentes con todos los tratamientos a excepción de la cirugía y la RT3. Por esta razón algunos autores como Gellrich proponen tratamientos más prolongados de 8 ciclos en vez de 4, ya que así obtienen mejores tasas de respuesta y de remisión en sus pacientes (Tasa de Respuesta: 90%)18; sin embargo, los beneficios de prolongar el tratamiento no están claramente demostrados debido al pequeño número de pacientes publicados. Valencak en otro estudio posterior que incluye 16 pacientes obtiene respuesta completa en el 62% de los LCCB indolentes tratados con rituximab intravenoso, y propone tratamientos de 4 ciclos como suficientes, recalcando la ausencia de estudios que confirmen la necesidad de alargar el tratamiento23. Tampoco está claro en los trabajos publicados si la posibilidad de retratar a los pacientes con rituximab tras la recidiva ofrece algún beneficio, como ha sido demostrado en los linfomas foliculares sistémicos30,31.

La mayoría de los trabajos considera la respuesta completa como la desaparición de todas las lesiones cutáneas y lo evalúan de forma clínica y seguimiento periódico de los pacientes. Existen algunos trabajos en los que además se evalúa la respuesta histológica de las lesiones14,18,25 mediante una biopsia cutánea tras el tratamiento. En estos trabajos se describe la presencia de un infiltrado de células T CD8 positivas14, y una disminución de la expresión de CD2025.Gellrich18 toma biopsias en 8 de sus pacientes tratados en respuesta completa y encuentra que a pesar de obtener respuesta clínica completa en 8 pacientes, solo en 6 encuentra respuesta histológica completa.

El tratamiento con rituximab intravenoso es seguro y en general bien tolerado, especialmente si se compara con otros agentes quimioterápicos clásicos. Los efectos adversos se resumen en la tabla 532. Entre los efectos adversos cutáneos los más frecuentes son leves, en forma de rash o urticaria, presentes en aproximadamente un 15% de los pacientes. Los efectos secundarios cutáneos graves descritos como el pénfigo paraneoplásico o el síndrome de Steven-Johnson aparecen en menos del 2%. Es curioso cómo algunos autores describen la aparición de habones alrededor de las lesiones cutáneas en el LF tratado con rituximab sistémico; se cree que es debido a la liberación de citocinas inflamatorias13,19. Es de especial interés el riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes con infección crónica, ya que puede llegar a ser fulminante26,33. Las guías americanas de hepatología recomiendan el uso de lamivudina como profilaxis hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento con rituximab intravenoso en pacientes portadores del AgHbs34, que algunos autores prolongan hasta 2 años después de finalizar el tratamiento al haberse descrito reactivaciones tardías de la hepatitis B26.

En la mayoría de los trabajos se considera el rituximab intravenoso como tratamiento de elección para lesiones multifocales y también para lesiones situadas en la cara o cuero cabelludo, ya que la RT puede producir alopecia y efectos cutáneos irreversibles, como poiquilodermia o atrofia19,26.

En los últimos años se ha generalizado el uso del rituximab intralesional para el LF y el LZM con la intención de hacer el tratamiento más cómodo y asequible minimizando efectos secundarios (figs. 1 y 2). Los casos publicados de LF y LZM tratados con rituximab intralesional se resumen en la tabla 617,21,35–40. Las tasas de respuesta completa con este tratamiento en los linfomas B indolentes son algo superiores a las de su uso intravenoso, con cifras del 83 al 89%, pero de nuevo con una alta tasa de recaídas tras el tratamiento (40-62%)3. En la mayoría de los estudios aplican regímenes de entre 10 y 30mg por lesión (en dilución de 10mg/ml), hasta 3 veces en semana y en ciclos de hasta 12 semanas, según respuesta. El efecto secundario más frecuente descrito es el dolor a la inyección17,21,35–39. Destaca por su número de pacientes un estudio recientemente publicado del Grupo Español de Linfomas Cutáneos, en el que se recopilan de manera retrospectiva los resultados de varios hospitales en el tratamiento de linfomas cutáneos B indolentes con rituximab intralesional40. Se recopilaron un total de 35 pacientes, 17 con LZM y 18 con LF con una media de 2 lesiones tratadas por paciente. La mayoría fueron tratados con 3 inyecciones semanales una semana de cada mes. Se obtuvo una tasa de respuesta completa del 74%, ligeramente inferior a los estudios anteriores3, y una mediana libre de enfermedad de 114 semanas. Se detectaron efectos secundarios en el 54% de los pacientes, siendo el más frecuente el dolor a la inyección. En un pequeño número de pacientes aparecía febrícula en las 6-12h siguientes a la inyección, transitoria y más frecuente en las primeras inyecciones. Algunos de los hallazgos más importantes de este trabajo es que no se encuentran aparentes factores predictores de respuesta ni diferencias en las respuestas del LZM y del LF, en contraposición a cuando se usa por vía sistémica.

Figura 1.

Imagen de un paciente con un linfoma de la zona marginal en la pierna.

(0.1MB).

Figura 2.

Resolución tras 3 inyecciones, una semanal, de rituximab intralesional (10mg/ml).

(0.08MB).

De todos estos estudios podemos concluir que el uso intralesional de rituximab comienza a generalizarse por su comodidad, necesidad de menos dosis y menos efectos secundarios en casos seleccionados de pacientes con LCCB de bajo grado.

El LCGTP es un LCCB más infrecuente que los 2 anteriores. Representa aproximadamente un 1-3% de todos los linfomas primarios cutáneos y a diferencia del LF y del LZM cutáneos tiene un curso más agresivo, con frecuente diseminación extracutánea y recurrencias tras el tratamiento. El pronóstico es intermedio con una tasa de supervivencia a los 5 años del 50% aproximadamente3. Se han descrito como factores de mal pronóstico en los linfomas cutáneos de células grandes el inicio a edades añosas, la ulceración y la tinción positiva para MUM-1 y bcl-2, así como de buen pronóstico la expresión de bcl-641. Sin embargo, esto puede ser controvertido, ya que al describir estos factores en los linfomas cutáneos de células grandes incluyen algunas formas de LF, que es típicamente bcl-6 positivo y de mejor pronóstico. Por el contrario, el LCGTP es típicamente MUM-1 positivo y de peor pronóstico, por lo que puede que la expresión de una u otra proteína no sea un factor pronóstico en sí, sino derivada del diagnóstico de 2 linfomas distintos con diferente pronóstico.

Las guías de manejo de los LCCB de la EORTC recomiendan el tratamiento del LCGTP con poliquimioterapia con o sin rituximab (regímenes CHOP-like o R-CHOP). En el caso de formas localizadas el tratamiento recomendado es la RT con buenas tasas de respuesta3. Existen 25 casos en la literatura de LCGTP tratados con rituximab en monoterapia (se resumen en la tabla 6)13,16,42–50. Se utilizaron regímenes de 4 a 8 infusiones con o sin combinación con RT local en los tumores. La tasa de respuesta completa de los casos publicados es de un 48%, pero esa respuesta solo se mantiene más de 6 meses en 4 de los pacientes, lo que supone un 18%, por lo tanto las recaídas tras el tratamiento son frecuentes (82%). En todos los casos el tratamiento fue bien tolerado, sin efectos secundarios importantes.

El papel del rituximab en monoterapia en el LCGTP no está bien definido, los datos de la literatura sugieren que produce una marcada respuesta inicial, pero con recaídas frecuentes y progresión de la enfermedad.

El tratamiento recomendado con poliquimioterapia CHOP o CHOP-like en el LCGTP obtiene tasas de respuesta completa del 81%, pero de nuevo las recaídas son del 54%3. Es por ello que algunos autores recomiendan el uso de rituximab intravenoso por ser menos agresivo y más adaptado a pacientes de edad avanzada16,43,45,49. A pesar de las recomendaciones de la WHO-EORTC algunos autores se plantean si tratamientos intensificados con mayor toxicidad realmente mejoran el pronóstico de estos pacientes. La mayoría sugiere la elección del tratamiento de forma individualizada, adaptado a la edad del paciente, y consideran la opción de rituximab intravenoso como tratamiento paliativo.

Existe un caso de linfoma cutáneo intravascular de células B grandes tratado con CHOP-R con respuesta completa clínica e histológica mantenida durante 6 meses. Estos resultados parecen prometedores, ya que se trata de un linfoma muy agresivo, aunque muy infrecuente, por lo que establecer protocolos de tratamiento es muy difícil51.

Existe un caso publicado de pseudolinfoma B refractario a tratamientos habituales tratado con rituximab intralesional con buen resultado52.

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.