INTRODUCCION

El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell son reacciones mucocutáneas poco frecuentes que destacan por su gravedad.

El presente trabajo refleja la experiencia clínica del servicio de Dermatología del Hospital General Universitario de Valencia entre los años 1990 y 2005 a través de una serie de 13 pacientes. Además, se ha realizado una revisión bibliográfica del tema centrada en tres aspectos básicos: clasificación clínica, etiopatogenia y tratamiento.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se llevó a cabo una búsqueda de todos los casos de SSJ y NET ingresados a cargo del Servicio de Dermatología del Hospital General Universitario de Valencia (HGUV) entre enero de 1990 y junio de 2005. También se incluyeron en el estudio 2 pacientes ingresados en Oncología en mayo de 2005, seguidos por Dermatología vía interconsulta hospitalaria. Todos estos pacientes estaban hospitalizados en planta y ninguno fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos (UCI). Por otra parte, cabe señalar que el HGUV carece de Unidad de Quemados.

Se recogieron de forma sistemática los siguientes datos a partir de la historia clínica del paciente: diagnóstico, edad y sexo, el fármaco más probablemente implicado en cada caso, las enfermedades de base, si existía clínica sistémica, la afectación de las mucosas, el tipo y localización de las lesiones cutáneas, las pruebas complementarias realizadas (analítica, biopsia, hemocultivos), las opciones terapéuticas, la evolución, los días de estancia hospitalaria y la existencia de secuelas. La adscripción etiológica del fármaco se realizó en función del tiempo transcurrido desde su introducción a la aparición del cuadro. Así, todos los fármacos introducidos entre unos días y 4 semanas previas a la aparición del cuadro se consideraron sospechosos, y se descartaron los que el paciente ya consumía desde hacía meses o años.

RESULTADOS

Los datos obtenidos se resumen en las tablas 1 y 2. Se incluyeron un total de 13 pacientes, siete con diagnóstico de NET, cinco con SSJ y uno con diagnóstico de síndrome de superposición SSJ-NET. De ellos siete eran varones y 6 mujeres con una edad media de 53 años.

Respecto a la etiología, los antibióticos fueron el grupo farmacológico más frecuente, y participaron en el 50 % de los casos, seguido por los anticomiciales, en el 16,7 % de los casos (tabla 3). En cuanto a la patología de base, destacaban 2 pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), una paciente con lupus eritematoso sistémico (LES) y 2 pacientes oncológicos en fase avanzada; uno de ellos presentaba un carcinoma folicular de tiroides con invasión mediastínica que había precisado traqueostomía y el otro, un carcinoma de colon en estadio IV con metástasis cerebral y hepática. La participación de las mucosas se produjo en 11 pacientes (84,6 %). En el 100 % se afectaba la mucosa oral, seguida de la mucosa conjuntival en el 91 % y de la mucosa genital en el 45 %. Un total de 8 pacientes (61,5 %) presentaron clínica sistémica: 5 pacientes fiebre, tres febrícula, tres disfagia ­de entre los que dos necesitaron nutrición parenteral por intolerancia oral­, dos presentaban deterioro de la función renal, uno tromboembolismo pulmonar e insuficiencia cardiaca congestiva y uno diarrea y disminución del nivel de conciencia. El hallazgo analítico de mayor frecuencia fue hipoproteinemia (46 %), seguido de la anemia (30,7 %), la leucopenia (30,7 %), la elevación de las enzimas hepáticas (23 %) y la hiperglucemia (15,4 %). En 5 pacientes se completó el diagnóstico con biopsia cutánea.

Los corticoides fueron el tratamiento de elección en 9 pacientes (69 %). Las inmunoglobulinas intravenosas sólo se emplearon en dos de ellos (15,4 %). Respecto a la evolución, los 2 pacientes ingresados en oncología, ambos con diagnóstico de NET, tuvieron un desenlace fatal, lo que supone una mortalidad global en nuestra serie del 15,4 % (2/13) y una mortalidad para la NET del 28,5 % (2/7). El resto de pacientes fueron dados de alta tras un estancia media hospitalaria de 13,4 días. Un paciente con diagnóstico de NET desarrolló complicaciones en forma de deterioro de función renal, leucopenia y bacteriemia por Staphylococcus aureus se resolvió favorablemente con antibioterapia durante el ingreso. Este mismo paciente fue el único que tuvo secuelas posteriores en forma de sinequias prepuciales.

DISCUSION

El SSJ-NET es un proceso agudo autolimitado poco frecuente con elevada morbimortalidad. La incidencia de la NET y del SSJ se estiman entre 1 y 1,4 y entre 1 y 3 casos por millón de habitantes y año, respectivamente 1-3. La mortalidad oscila entre el 30 y el 35 % en el caso de la NET, entre el 10 y el 15 % en los casos de superposición y aproximadamente el 5 % en el SSJ. En nuestra serie la mortalidad para la NET fue del 28,5 %, y 0 % para el SSJ y síndrome de superposición. La principal causa de muerte es la sepsis. También destacan el edema agudo de pulmón, el tromboembolismo pulmonar y la hemorragia digestiva 4. La edad, extensión del despegamiento, la neutropenia, la uremia, la hiperglucemia o la afectación visceral son factores pronósticos. Existen diferentes sistemas pronósticos como SAPS, SAPS 11 y el SCORTEN 5.

Clasificación clínica

Es importante desde un punto de vista pronóstico y terapéutico clasificar bien a los pacientes y determinar si pertenecen al grupo eritema multiforme (incluye EM minor y EM major), ya que éstos no desarrollan nunca una NET, o si pertenecen al complejo SSJ-NET (SSJ/síndrome de solapamiento/ NET). Las similitudes y solapamientos entre el E), el SSJ y la NET han sido motivo de debate a lo largo de décadas 6. Actualmente el SSJ y la NET se consideran variantes de una misma entidad, y ya no se acepta la equiparación entre el EM major y el SSJ 7. Estos dos grupos no difieren únicamente en gravedad, sino que también hay diferencias respecto a los factores causales 8. Así, en el grupo SSJ-NET aparece una exposición reciente a fármacos y la asociación con otras patologías tales como el VIH, colagenopatías o cáncer. El SSJ, además, se puede relacionar con infección por virus herpes. En el grupo EM también puede aparecer exposición a tóxicos pero la infección por virus herpes aparece como principal factor causal, en ausencia de VIH, cáncer o colagenopatías implicados.

Las lesiones clásicas del EM son dianas típicas o atípicas sobreelevadas de predominio acral, y la extensión del despegamiento siempre es inferior al 10 %. En el EM minor la afectación sistémica es escasa y sólo se afecta una mucosa, mientras que en el EM major la afectación del estado general es importante y hay dos o más mucosas afectadas. Dentro del complejo SSJ-NET, las lesiones son máculas con ampollas o dianas atípicas planas de predominio troncular. La extensión máxima del despegamiento epidérmico es el criterio fundamental que permite clasificar a los pacientes entre SSJ-superposición-NET. Así, esta superficie es menor del 10 % en el SSJ, del 10 al 30 % en el síndrome de superposición y mayor del 30 % en la NET (tabla 4).

Etiopatogenia

En la etiología del SSJ y NET debemos considerar los fármacos y las enfermedades asociadas. Cualquier fármaco puede desencadenar tanto un SSJ como una NET, aunque los más frecuentes pertenecen al grupo de los antibióticos, sobre todo sulfamidas, antiepilépticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y alopurinol 9. Los antibióticos fueron el grupo más frecuente en nuestro estudio con 2 casos por betalactámicos, dos por sulfamidas y dos por quinolonas, seguidos por los antiepilépticos con un caso por carbamazepina y otro por lamotrigina. Hubo un caso por AINE (ácido niflúmico) y otro por alopurinol. Además, hubo un caso por famotidina y otro en el que se sospechó del paracetamol. Hemos de decir que siempre se ha de hablar de fármaco de sospecha, ya que atribuir la responsabilidad etiológica a un fármaco en concreto con el 100 % de seguridad es muy difícil, puesto que no existe ninguna prueba diagnóstica irrefutable y la readministración oral es inaceptable debido a que puede ser letal. En el paciente con carcinoma de colon también se sospechó que el cuadro hubiese sido provocado por el tratamiento con quimioterapia que había iniciado 5 días antes. Se trataba del esquema FOLFIRI, utilizado en estadios avanzados de cáncer de colon y que consiste en la administración de irinotecán, ácido folínico y 5-fluoracilo 10. En la literatura especializada no se encuentran casos de SSJ-NET relacionados con estos agentes, aunque sí asociados a otros quimioterápicos como clorambucilo 11 o 2-clorodesoxiadenosina 12.

El riesgo de SSJ-NET aumenta en pacientes polimedicamentados por eso su frecuencia es mayor en ancianos y mujeres. En nuestra serie la edad media fue de 53 años y existía un ligero predominio en varones (7 varones/6 mujeres).

Se ha señalado la posible relación entre el SSJ-NET con la enfermedad del injerto contra el huésped aguda. También en el caso del SSJ con la infección por Mycoplasma pneumoniae o herpes. Además, es más frecuente en individuos con alteraciones inmunológicas incluyendo ancianos, conectivopatías, VIH o neoplasias 8. La existencia de factores genéticos se ha sustentado en la aparición de casos familiares asociados a diversos haplotipos, sobre todo el HLA-B12 13. Por otra parte, estaría aumentado el riesgo en pacientes con alteración en los sistemas de detoxificación 14, aumentando la incidencia en acetiladores lentos, alteraciones del citocromo P450 o en pacientes con déficit de glutatión.

Los mecanismos patogénicos permanecen en parte desconocidos, de ahí que como consecuencia no exista un consenso acerca del tratamiento. Se produce una apoptosis de queratinocitos 15, cuyo mecanismo no está claramente dilucidado, y la intervención de una respuesta inmunitaria citotóxica mediada por linfocitos T CD8+*16. Inicialmente, tiene lugar una respuesta inmunitaria citotóxica, de manera similar a lo que ocurre en otras erupciones por medicamentos 17. El linfocito CD8+ reconoce al antígeno unido al complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, y se produce una expansión clonal de los mismos. Un componente del linfocito T, conocido como grancima B, estaría implicado en los fenómenos de apoptosis mediado por daño mitocondrial. Se han encontrado concentraciones elevadas de esta proteasa en el fluido de las ampollas de pacientes con NET 18. Pero la apoptosis masiva de queratinocitos que se produce en la NET no puede ser explicada únicamente por la inducción de los linfocitos T. Otro mecanismo de apoptosis sería la vía de los receptores de muerte celular tales como el R-TNF (receptor del factor de necrosis tumoral) o (FAS). Estos receptores de membrana, unidos a sus correspondientes ligandos (TNF-α o LFAS), activarían unas proteasas conocidas como caspasas, efectoras de la apoptosis. La particularidad de la NET, respecto de otras erupciones por fármacos, es que esta vía se encuentra amplificada debido a la regulación al alza en la expresión de dichos ligandos. Viard et al 19 propusieron como mecanismo patogénico central la unión del LFAS, segregado por los propios queratinocitos a su receptor (FAS CD95+). Abe et al 20 señalaron que en el SSJ y NET la apoptosis es inducida por el ligando FAS soluble. La causa de la sobreexpresión del LFAS podría deberse a un mecanismo de autoamplificación 21. Además podría contribuir el interferón γ (IFN-γ) secretado por los linfocitos T. Por otra parte, la sobreexpresión del LFAS en los queratinocitos y el posterior paso al suero podría ser un mecanismo de defensa frente al ataque de los linfocitos T 22.

Por último, hay que tener en cuenta el papel del TNF-α, presente en gran cantidad en la epidermis en la NET, ampollas, células mononucleares de sangre periférica y macrófagos 23. Se propuso que una fuente de TNF-α fuesen los queratinocitos necróticos. Sin embargo, los queratinocitos en este caso son más bien apoptóticos y la respuesta de citocinas inflamatorias cabría esperar que fuese menor que en otros procesos como en los quemados 24. Se ha postulado que se produciría en los queratinocitos en respuesta al ataque de los leucotrienos 22. La unión del TNF-α a su receptor tendría, como hemos dicho, un efecto proapoptótico vía caspasas, pero también puede activar al factor nuclear piruvatocinasa que tiene efecto antiapoptótico 25. Esto podría explicar el efecto deletéreo de sustancias anti-TNF como la talidomida 26. Sin embargo, se han utilizado con éxito otros anti-TNF como el infliximab 27. En cualquier caso, se desconoce qué efecto, si antiapoptótico o proapoptótico, predomina en la NET.

Tratamiento

En cuanto al tratamiento, lo fundamental es el diagnóstico precoz con la retirada del fármaco sospechoso, y terapia de soporte con el traslado del paciente a una unidad de quemados o a una UCI. La morbimortalidad se incrementa si el fármaco potencialmente culpable se retira tarde. García-Doval et al 28 observaron la disminución de la mortalidad si fármacos de semivida corta se retiraban el primer día de aparición de las ampollas o erosiones. No encontraron diferencias respecto a los fármacos de semivida larga. Respecto a las medidas de soporte, se debe hacer una correcta reposición de fluidos, regulación del equilibrio acidobásico y metabólico con aporte proteico y control glucémico estricto. La hiperglucemia aparece en el SCORTEN como factor que aumenta el riesgo de mortalidad 5, de ahí la necesidad del uso de insulina, que, por otra parte tiene, efecto antiapoptótico. La temperatura ambiental se mantendrá en 30-32 °C. Debe prestarse especial atención al cuidado adecuado de mucosas y vía respiratoria. Se emplearán anticoagulantes a fin de evitar fenómenos tromboembólicos tan comunes en la NET, medidas de analgesia y una correcta asepsia y antisepsia.

No existe un tratamiento farmacológico tipificado. Teniendo en cuenta los mecanismos patogénicos se ha propuesto el empleo de inmunosupresores y medidas antiapoptóticas.

Corticoides

Han sido el tratamiento clásicamente aceptado durante décadas, y en nuestra serie es el tratamiento utilizado con más frecuencia. En la literatura especializada no existen ensayos clínicos aleatorios, sólo series de pacientes con resultados contradictorios. Mientras que algunos autores consideran su uso beneficioso 29, otros lo han asociado con efectos deletéreos 30, otros no han encontrado diferencias respecto a la mortalidad o al aumento de infecciones 31. De acuerdo con la mayoría de los autores, si los corticoides no han demostrado claros beneficios en las formas precoces, sí que en las fases avanzadas son deletéreos por aumentar el catabolismo proteico, el tiempo de cicatrización, la incidencia de infecciones y de hemorragias digestivas y por enmascarar complicaciones sépticas. Además, hay que considerar que muchos casos de NET han sucedido durante el tratamiento con dosis elevadas de corticoides a causa de otra enfermedad preexistente 32. En nuestra serie, una paciente ya tomaba corticoides a causa de un lupus, otro por una fibrosis pulmonar y un tercero por una glomerulonefritis.

Ciclosporina

La ciclosporina se mostró segura y se asoció con menor mortalidad en un estudio retrospectivo comparado con ciclofosfamida y corticoides 33. Además de los 11 pacientes del estudio mencionado, se han publicado otros 9 casos individuales. Se recogieron complicaciones sépticas no graves en 12 pacientes, en las que no se observó nefrotoxicidad.

Ciclofosfamida

En otra serie de pacientes se empleó la ciclofosfamida en dosis de 300 mg/día. Sobrevivieron los 8 pacientes tratados 34.

Inmunoglobulinas intravenosas

Se han introducido altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas en el tratamiento desde 1998, basándose en el bloqueo FAS-LFAS, que inhibe la apoptosis de queratinocitos. En el artículo original, 10 pacientes con NET fueron tratados con dosis entre 0,2 y 0,75 g/kg durante 4 días consecutivos; todos ellos sobrevivieron 19. No obstante, otros autores no han obtenido los mismos resultados, y son necesarios ensayos clínicos controlados 35-37.

Anti-TNF

La talidomida, por su acción inhibidora sobre el TNF-α, fue utilizada en un estudio comparativo a doble ciego que tuvo que ser finalizado por la elevada mortalidad detectada en el grupo tratado con talidomida (10/12) frente a la detectada en el grupo al que se le administró placebo (3/10) 26. Este aumento de mortalidad podría explicarse por la acción antiapoptótica del TNF-α. Pero la talidomida también se ha comportado como un potente coestimulador de los CD8 in vitro38; esto supondría una explicación alternativa de su efecto deletéreo en la NET. Por otra parte infliximab se utilizó con éxito en una paciente de 56 años con diagnóstico de NET en dosis de 5 mg/kg en bolo único 27.

Plasmaféresis

Se han publicado casos en los que ha resultado beneficiosa. No obstante, un ensayo clínico abierto no reveló diferencias en cuanto a la mortalidad 39.

Otros agentes con efecto antiapoptótico son la insulina y el cinc. La insulina, además, debe emplearse ante situaciones de hiperglucemia que, como decíamos, aumenta la mortalidad. El cinc, además de su acción antiapoptótica, si se da en dosis suficientes, actúa como inmunosupresor 40,41.

Por último, también hay casos publicados, aunque no una buena evidencia, respecto al uso de la pentoxifilina o el factor estimulante de colonias granulocíticas.

Correspondencia:

Cecilia Laguna.

Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Valencia.

Avda. Tres Cruces, s/n.

46014 Valencia. España.

cecipru@comv.es

Recibido el 3 de octubre de 2005.

Aceptado el 14 de febrero de 2006.