El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento curativo de varias enfermedades. El uso cada vez más frecuente de este procedimiento, junto con el mayor número de donantes no relacionados, pacientes ancianos, utilización de sangre periférica y la menor mortalidad asociada al tratamiento, han hecho que aumente la prevalencia de la enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)1. La EICHc es responsable del 20-40% de las muertes2–4 y es un factor determinante clave en la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes que reciben un trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico, no solo por los síntomas, sino también por las complicaciones de la inmunosupresión a largo plazo5.

La EICHc está causada por procesos autoinmunes, aloinmunes y de inmunodeficiencia. La alorreactividad está inducida por incompatibilidades del complejo de histocompatibilidad entre donante y receptor. A menudo se asemeja a otras enfermedades autoinmunes, con pérdida de tolerancia inmunológica por una selección tímica negativa alterada que permite tanto la expansión como la activación de células T y B autorreactivas6.

La EICH esclerodermiforme es una forma rara y grave de EICHc que representa entre el 10 y el 15% de los casos7 habitualmente refractarios al tratamiento con corticosteroides y otros inmunosupresores. Se han descrito anticuerpos activadores contra el RFCDP8 en pacientes con EICHc esclerodermiforme. Estos anticuerpos desencadenan un bucle intracelular, con implicación de la cinasa regulada por señal extracelular 1/2 asociada a Ras, una especie reactiva de oxígeno que acarrea, a su vez, una mayor expresión del colágeno tipo 1 y la conversión fenotípica a miofibroblastos de fibroblastos normales4. Asimismo, se han identificado otras citocinas profibróticas, tales como TGF-β, y anticuerpos anti-TGF-β han evitado el desarrollo de fibrosis cutánea en un modelo murino9.

El imatinib mesilato (IM) (Glivec® y Gleevec®; Novartis, Basilea, Suiza) es un potente inhibidor de las tirosinas cinasas BCR-ABL, RFCDP α y β, c-KIT y ABL, entre otras, que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de malignidades que albergan una activación constitutiva de estas cinasas. Recientes estudios han revelado que el IM también es un potente inhibidor de TGF-β10. En vista de que el IM es un inhibidor doble de las vías RFCDP y TGF-β, se ha utilizado en pacientes con características fibróticas, obteniendo en la mayoría de los casos una respuesta completa o parcial11. A continuación, describimos los resultados de 15 pacientes con EICHc esclerodermiforme refractaria tratados con IM.

La EICHc esclerodermiforme se caracteriza por un cuadro de inflamación crónica y fibrosis de la piel, los pulmones y el tracto gastrointestinal que recuerda a la esclerosis sistémica. Los corticosteroides tópicos y sistémicos son el tratamiento estándar; no obstante, se necesita un tratamiento de segunda línea en el 50% de los casos, como, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, metotrexato, globulina antitimocítica, fototerapia y fotoféresis extracorpórea12. Estos tratamientos se ven limitados por sus efectos adversos y no han demostrado ser capaces de mejorar los resultados a largo plazo. De ahí que, a día de hoy, la administración norteamericana para el control de alimentos y fármacos (FDA) no haya aprobado ningún tratamiento para la EICHc, por lo que se recomienda que la EICHc refractaria se trate con protocolos experimentales11.

Este estudio revela que el IM resulta efectivo en el tratamiento de la EICHc esclerodermiforme, incluso en dosis bajas. En nuestra serie, 15 de los 18 (83%) pacientes lograron una respuesta completa, parcial o significativa, 2 (11%) no experimentaron cambio alguno y en uno (6%) la enfermedad avanzó durante el último seguimiento al que fueron sometidos los pacientes. Nuestros resultados son similares a los del estudio realizado por Olivieri et al., en el que 19 pacientes fueron tratados con IM de su EICHc refractaria con características fibróticas. La dosis de IM fue de 100-400mg/día. Quince pacientes (79%) respondieron al tratamiento al cabo de 6 meses, arrojando una tasa de supervivencia global del 84% al cabo de 18 meses11. Posteriormente, Magro et al. confirmaron una respuesta global del 50% en un estudio retrospectivo de 14 pacientes con EICHc esclerótica refractaria13. En cambio, De Masson et al. hablaron de una eficacia y tolerancia limitadas del IM en un cuadro de EICHc esclerodermiforme grave en 39 pacientes. Atribuyeron los malos resultados a una mayor edad de los pacientes, a una mayor gravedad de la enfermedad y a un período más largo de seguimiento14.

Se ha descrito que en torno al 10% de los pacientes no toleran el IM15. Los efectos secundarios más habituales reportados en una serie de EICHc son la retención de fluidos y las citopenias. En nuestro estudio, casi todos los pacientes toleraron el IM razonablemente bien. No obstante, las dosis utilizadas fueron menores que las usadas para el manejo de la leucemia mieloide crónica (400mg/día).

Otro beneficio que ofrece el tratamiento con IM es que permite reducir la dosis de corticosteroides, lo cual fue posible, hasta cierto punto, en 14 (77,8%) de los pacientes. Hasta la fecha, se desconoce si el freno del proceso inmunológico está asociado a la resolución de la fibrosis o si el IM es útil también cuando no existen manifestaciones escleróticas. Tampoco fue posible saber a priori qué pacientes son los que se beneficiarán y cuáles no.

Otros 2 inhibidores más potentes de las cinasas y el RFCDP (dasatinib y nilotinib) se encuentran, ahora, en las primeras fases de investigación16. Además de las vías del RFCDP, el RFCE también está implicado en las enfermedades fibróticas. En este contexto, erlotinib es un potente inhibidor de la tirosina cinasa del RFCE que se emplea en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en fase avanzada y que, recientemente, se ha probado para la prevención de lesiones esclerodermiformes cutáneas y viscerales en un modelo de ratón con EICHc7.

En resumen, el IM es una opción válida para el tratamiento de pacientes con EICHc esclerodermiforme; es sencillo, no precisa hospitalización ni acceso venoso central y tiene un perfil de seguridad aceptable. No obstante, el IM no es efectivo en todos los pacientes con EICHc, y la respuesta suele ser parcial. Necesitamos más evidencias procedentes de ensayos prospectivos, multicéntricos, aleatorizados y bien controlados, sujetos a los Criterios de Respuesta de Consenso del Instituto Nacional de Salud y que nos ayuden a confirmar la verdadera eficacia del IM.

Las limitaciones del presente estudio son el reducido número de pacientes y su diseño retrospectivo. Tanto la esclerosis cutánea como la respuesta al tratamiento se evaluaron de forma subjetiva y el grado de toxicidad al IM no quedó registrado en la historia clínica de los pacientes.

A medida que vayamos sabiendo más acerca de su fisiopatología, irá avanzando, rápidamente, el tratamiento de la EICHc. Nuevas estrategias, tales como tratamientos que actúan sobre los linfocitos B, expanden las células reguladoras y actúan sobre el proceso fibrótico, se encuentran, en la actualidad, en fase de investigación17. En un futuro, quizá podamos instaurar tratamientos individualizados para cada paciente y separar el efecto injerto contra tumor de los debilitantes síntomas de esta enfermedad18.

Este estudio viene avalado por el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, que ha financiado parte del proyecto (IISLaFe 2015/0369).

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.