La xantomatosis cerebrotendinosa (XCT) es una enfermedad autosómica recesiva producida por el déficit de la enzima 27α-esterol-hidroxilasa1,2. Las mutaciones del gen que codifica esta enzima (CYP27A1) son responsables de la enfermedad, caracterizada por la formación de xantomas en diferentes tejidos, sobre todo en el cerebro y los tendones3,4. El diagnóstico bioquímico se realiza mediante la demostración de niveles elevados de β-colestanol en suero y de alcoholes biliares en orina. El estudio molecular del gen permite el diagnóstico de los heterocigotos y el diagnóstico prenatal5,6. El diagnóstico temprano es fundamental para iniciar el tratamiento con ácido quenodesoxicólico (AQDC) y prevenir la progresión de la enfermedad en forma de deterioro neurológico. Presentamos 4 pacientes afectos de un cuadro neurológico desde la infancia, que fueron diagnosticados de XCT tras el desarrollo de xantomas tendinosos.

Presentamos 4 pacientes, dos de ellos hermanos (pacientes 3 y 4), que acudieron a nuestro Servicio con edades comprendidas entre los 26 y los 55 años. La información clínica de los pacientes se resume en la tabla 1. El caso de la paciente 1 ya ha sido publicado previamente2.

Los primeros síntomas de la enfermedad aparecieron durante la primera o segunda décadas de la vida, siendo en todos los casos de carácter neurológico (retraso mental).

Además, dos de ellos fueron intervenidos de cataratas durante la infancia y uno presentó también un cuadro de diarrea crónica.

Las lesiones cutáneas se iniciaron progresivamente 15 años después de la aparición de la sintomatología neurológica, en la segunda o tercera década. Estas lesiones eran unos tumores subcutáneos, firmes, redondos y de características no inflamatorias, localizados sobre las articulaciones, afectando a los tendones aquíleos, extensores de los dedos, rotulianos y del tríceps (figs. 1 y 2). Además, algunos de ellos presentaban xantelasmas. El estudio histológico de estas tumoraciones objetivaba una proliferación de células xantomatosas, sin atipias ni mitosis, abundantes células gigantes multinucleadas tipo Touton y un leve componente inflamatorio intersticial acompañado de colágeno dérmico con degeneración hialina. En algunos casos podían observarse unas hendiduras biconvexas que eran el negativo de los cristales de colesterol disueltos durante el procesamiento de la biopsia. Todo ello era compatible con el diagnóstico de xantoma tendinoso (fig. 3). El examen neurológico de los pacientes mostraba desde retraso mental grave aislado hasta marcha atáxica, amiotrofia de las extremidades e hiperreflexia generalizada, epilepsia o alteraciones psiquiátricas como trastornos del comportamiento e intentos de autolisis.

Figura 1.

Xantomas tendinosos en los tendones aquíleos (paciente 3).

(0.06MB).

Figura 2.

Xantomas tendinosos en los tendones extensores de los dedos de las manos (paciente 2).

(0.09MB).

Figura 3.

Imagen histológica de un xantoma tendinoso (hematoxilina-eosina, ×100) (paciente 2). Células xantomizadas separadas por bandas de colágeno.

(0.18MB).

Con la sospecha de XCT se realizó la determinación de β-colestanol en suero (pacientes 2, 3 y 4) y de alcoholes biliares en orina (paciente 1). Tras confirmarse el diagnóstico se inició tratamiento con 750 mg/día de AQDC asociado a un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa. Las alteraciones bioquímicas se normalizaron rápidamente y se mantuvieron en el rango de los valores controles durante el seguimiento; sin embargo, la sintomatología neurológica permaneció prácticamente igual, o incluso empeoró en alguno de los pacientes. El paciente 3 falleció a los 4 años del diagnóstico por deterioro neurológico progresivo y la paciente 1 fue ingresada en una residencia geriátrica, por lo que la perdimos en el seguimiento.

La XCT es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva incluida en el grupo de las xantomatosis normolipémicas2,3. Nuestros 4 casos se añaden a los otros 4 casos publicados previamente en español, y muestran que la XCT es una enfermedad excepcional o posiblemente infradiagnosticada en nuestro país7–9.

Los pacientes afectos presentan un déficit congénito de la enzima 27α-esterol-hidroxilasa, una enzima clave en la degradación del colesterol. Ello provoca el depósito de sus metabolitos (β-colestanol y alcoholes biliares) en los tejidos, como consecuencia de la falta del efecto de retroalimentación inhibidor del AQDC10. El gen responsable (CYP21A1) se localiza en el brazo largo del cromosoma 2, donde se han identificado más de 50 mutaciones diferentes11,12. La mayoría de casos presenta una sustitución de un aminoácido que comporta la ausencia o una forma inactiva de la enzima5.

Los primeros síntomas suelen aparecer en la primera década de la vida, a menudo en forma de cataratas12,13. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no es diagnosticado hasta que no se ha instaurado un cuadro clínico completo14. La diarrea crónica de difícil manejo e inicio en la infancia es también un síntoma infrecuentemente atribuido a la XCT, pero para algunos autores podría tratarse de un síntoma clave para el diagnóstico13. La acumulación de β-colestanol en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es la responsable de la disfunción neurológica. Dado que muchos pacientes presentan atrofia cerebral, se postula que la concentración elevada de β-colestanol en el LCR induciría una apoptosis neuronal2,12.

Los xantomas tendinosos, presentes en el 90–95 % de los casos según las series, son la manifestación cutánea característica13,14. Aparecen durante la segunda o tercera décadas de la vida en forma de nódulos subcutáneos localizados típicamente sobre los tendones aquíleos, pudiendo estar presentes sobre los rotulianos, extensores de los dedos y del tríceps12. La imagen histológica muestra un agregado de células espumosas separadas por bandas de colágeno, sin atipias ni mitosis2,6,10. Como ocurrió en nuestros pacientes, el reconocimiento de los xantomas tendinosos es fundamental para orientar el diagnóstico de XCT en aquellos casos con alteraciones neurológicas, cataratas o diarrea crónica sin diagnóstico.

La XCT se caracteriza también por una alta incidencia de enfermedad coronaria y aneurismas secundarios a una aterosclerosis prematura. Por este motivo se recomienda investigar la presencia de enfermedad cardiovascular12. La muerte ocurre entre la cuarta y la quinta décadas de la vida como resultado del deterioro neurológico progresivo, una parálisis pseudobulbar o un infarto agudo de miocardio13.

La realización de pruebas bioquímicas en suero que incluyan la cuantificación del β-colestanol, paralelamente a un perfil alterado de esteroles característico de la XCT, confirma el diagnóstico, así como la determinación de alcoholes biliares en orina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas10. El estudio genético de las familias permite realizar un diagnóstico temprano en homocigotos pre-sintomáticos y detectar los heterocigotos5,15.

La base del tratamiento es el suministro de los ácidos biliares deficitarios. El AQDC se utiliza como la terapia estándar1. Parece que su uso prolongado podría llegar a detener o, menos probablemente, hacer involucionar la enfermedad, sin la presencia de efectos adversos relevantes12. Hay estudios recientes que proponen el uso asociado de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina o simvastatina) ya que, al parecer, su uso combinado reduce las concentraciones de colesterol que se incrementan con la administración de AQDC16–19. Una vez que se instaura el daño neurológico, no se recupera. Para que el tratamiento sea efectivo debería iniciarse ante los primeros síntomas (cataratas o diarreas y alteraciones neurológicas leves); habitualmente cuando han aparecido los xantomas es demasiado tarde para obtener unos resultados satisfactorios. En nuestros casos, el tratamiento se inició tras el desarrollo de los xantomas tendinosos, por lo que no se consiguió la remisión de la enfermedad, pero sí, en algún caso, el enlentecimiento de la progresión.

La XCT es una enfermedad cuyas claves diagnósticas son la presencia de síntomas neurológicos, cataratas o diarrea crónica en pacientes jóvenes, y xantomas a partir de la segunda década de la vida. Esta enfermedad tiene un tratamiento específico cuya efectividad es mayor cuanto más tempranamente se instaura, y que puede mejorar en algunos casos el grave pronóstico que comporta.

Agradecemos al Dr. Jordi del Río del Servicio de Neurología, y al Dr. Albert Selva del Servicio de Medicina Interna, por su ayuda en el manejo y seguimiento de los pacientes, y a la Dra. M.a Josep Coll por su ayuda en el diagnóstico biquímico de los mismos.