Los linfocitos autorreactivos y tumorales son más sensibles al efecto del psoraleno activado por UVA, que interacciona con la cadena de ADN nuclear, ADN de membrana, con las proteínas y con los lípidos, produciendo la muerte por apoptosis. Estas células apoptóticas son reintroducidas en el paciente, donde son fagocitadas por células presentadoras de antígeno (CPA) que activan a las células T citotóxicas, produciendo una respuesta anticlonotípica3-7.

Las células dendríticas (CD) (derivadas de los monocitos sanguíneos) son las CPA más eficientes, presentando un papel central en el inicio y el control de la respuesta inmune. Tras el tratamiento con FQEC, los monocitos sanguíneos se muestran resistentes al estímulo apoptótico8 y, por la adherencia temporal de los mismos a la superficie de plástico del equipo de FQEC9, se estimula su diferenciación hacia CD inmaduras10. En presencia de estímulos patógenos (o de células de Sézary), las CD se transforman en maduras. Estas presentan los antígenos tumorales a los linfocitos T CD8 citotóxicos, iniciándose una respuesta antitumoral11.

Los pacientes con LCCT tienen una disminución en la relación Th1/Th2 con una respuesta Th2 aumentada12,13. Parece ser que la FQEC estimularía la respuesta Th1 en estos pacientes favoreciendo la normalización de la relación Th1/Th2 y el inicio de la respuesta citotóxica. Recientemente se ha desarrollado una forma modificada de FQEC para el tratamiento de LCCT llamada «transinmunización», en la que las células mononucleares son incubadas durante la noche (lo que produce mayor maduración de CD), reinfundiéndose al paciente al día siguiente 14. Esta técnica podría ser efectiva en pacientes en los que había fallado el tratamiento con FQEC estándar15.

En pacientes con enfermedad injerto contra huésped (EICH) o enfermedades autoinmunes predomina la respuesta Th1. En estos pacientes, la ausencia de moléculas coestimuladoras mantendría a la CD en estado inmaduro10. Estas CD inmaduras producen una gran cantidad de interleuquina 10 (IL-10), que tiene un efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. Además son altamente eficientes en fagocitar linfocitos apoptóticos sin estimulación de linfocitos T citotóxicos, produciéndose células T reguladoras CD4+ CD25+, que inhiben selectivamente el desarrollo de EICH16. Se produce un cambio en el perfil de citocinas, a favor de la respuesta Th2, restableciéndose el cociente Th1/Th217.

En resumen, se piensa que la acción de la FQEC sobre distintas enfermedades dependería de la formación de CD y su estado de maduración, dependiendo dicho estado de la presencia o ausencia de señales de maduración en el paciente.

Los LCCT son un grupo de enfermedades linfoproliferativas caracterizado por la expansión clonal de células T que invaden de forma preferente la piel. Con el tiempo puede aparecer invasión de los ganglios linfáticos, sangre periférica y visceras. Se han utilizado múltiples tratamientos para el manejo de las distintas fases de la enfermedad, con resultados variables22.

Basándose en la eficacia de la fototerapia en el LCCT, Edelson et al desarrollaron en 1987 la FQEC, sistema que utilizaron para el tratamiento de pacientes con LCCT en fase eritrodérmica, obteniendo una tasa de respuesta del 73 %1. Desde entonces, múltiples autores han destacado la eficacia de dicho tratamiento en esta patología. Recientemente Scarisbrick et al revisaron los trabajos publicados acerca del tratamiento del LCCT con FQEC21. Se analizaron 30 estudios que abarcaban a 689 pacientes, con una media de respuesta del 63 %, con un 20 % de respuestas completas, siendo mejores los resultados en pacientes con LCCT en fase eritrodérmica21.

En la mayoría de los casos la pauta de tratamiento coincide con la del trabajo de Edelson et al1 de tratamiento en dos días consecutivos a intervalos mensuales. Zic et al afirman que la respuesta temprana dentro de los 6-8 meses de tratamiento tiene una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 90 % como predictor de un resultado favorable a largo plazo23. Así, los pacientes que no hayan respondido a la FQEC después de los 6 meses probablemente no tendrán una respuesta duradera al tratamiento23. Ciertos factores se han indicado repetidamente como predictores de buena respuesta al tratamiento con FQEC (tabla 2)24-27.

Algunos autores sugieren que la FQEC podría aumentar la supervivencia de los pacientes, con medias de entre 60 y 100 meses23,28,29 frente a los 30-60 meses de los controles históricos, aunque no existen estudios aleatorizados que apoyen esta observación. Wollina et al obtuvieron una supervivencia algo menor (26 meses) en un grupo de pacientes con LCCT en estadio IIA y IIB30. En un estudio comparativo, no aleatorizado, retrospectivo, se obtuvo una supervivencia mayor en pacientes con síndrome de Sézary tratados con FQEC frente a pacientes no tratados, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos31.

Para mejorar la respuesta a la FQEC, en varios trabajos se ha utilizado tratamiento combinado con otros agentes28,30,32,33. Suchin et al, en un estudio retrospectivo, obtuvieron tasas de respuesta y supervivencia media mayores en un grupo de pacientes que recibían terapia combinada con FQEC e interferón alfa (IFN-a), retinoides sistémicos o sargramostim, en comparación con otro grupo que recibía FQEC en monoterapia, aunque los resultados no eran estadísticamente significativos y el estudio era heterogéneo ya que se utilizó combinación de uno o más fármacos durante tiempos variables32. Duvic et al también hallaron respuestas levemente mayores en un estudio similar33. Sin embargo, Zic et al revisaron 19 series de pacientes publicadas desde 1987 hasta 2001, encontrando tasas de respuesta muy similares entre los pacientes tratados con monoterapia (respuesta global 55,5 %) y los pacientes tratados con terapia combinada (respuesta global 55,8 %)34.

La mayoría de los trabajos evalúa la respuesta en pacientes con LCCT en fases avanzadas, existiendo pocos estudios que se centren en la eficacia en fases tempranas de la enfermedad. Recientemente, Miller et al revisaron 16 trabajos que incluían a 124 pacientes con LCCT en fases iniciales, que fueron tratados con FQEC. Observaron una tasa de respuesta del 33-88 % en pacientes tratados con monoterapia, que era similar a la de aquellos en los que se utilizaba terapia combinada (50-60 %)35. Sin embargo, Child et al, en un estudio aleatorizado cruzado, observaron que el tratamiento con PUVA durante tres meses fue significativamente más efectivo en la producción de respuestas completas que el tratamiento con FQEC durante 6 meses36.

En nuestro centro hemos tratado a un total de 14 pacientes con LCCT con un mínimo de 6 ciclos de tratamiento (tabla 3). Se realizaron ciclos de tratamiento en dos días consecutivos con periodicidad mensual. Para evaluar la afectación cutánea se utilizó el sistema de puntuación de Edelson et al19. Se consideraron pacientes respondedores aquellos que mejoraron más de un 25 % en el grado de afectación cutánea, definiéndose la respuesta completa como ausencia de afectación cutánea, linfadenopática o sanguínea por LCCT. Para comparar variables se utilizó la prueba exacta de Fisher y la «t» de Student. En 7 de los pacientes (50 %) se obtuvo respuesta en los primeros 6 ci

clos de tratamiento (esta respuesta fue completa solamente en uno de ellos), con estabilidad o progresión de la enfermedad en los otros 7 pacientes (50 %). Se obtuvo mayor número de respuestas (60 % frente a 25 %) en pacientes eritrodérmicos (todos ellos con síndrome de Sézary). Cuatro de los pacientes respondedores (50 %) obtuvieron una respuesta a largo plazo durante más de 24 ciclos. No hubo diferencias entre respondedores y no respondedores en cuanto a variables analíticas, edad, sexo e intervalo entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento con FQEC. Se trataron 10 pacientes con síndrome de Sézary, definido como eritrodermia con hallazgos histopatológicos de LCCT en biopsia cutánea, linfadenopatías periféricas y más de un 5 % de células de Sézary circulantes. En dichos pacientes se produjo respuesta en el 60 %, siendo una de ellas completa. La afectación histopatológica de la médula ósea fue más frecuente en pacientes con síndrome se Sézary no respondedores (100 %) que en respondedores (33 %), y se asoció con una supervivencia más baja37. La supervivencia media de los pacientes con síndrome de Sézary en nuestra serie fue de 47 meses, siendo mayor en respondedores (80 meses) que en no respondedores (30 meses) (p < 0,05)37. Se trató a tres pacientes en fases iniciales (11, 12 y 14) y se obtuvo respuesta en solo uno de ellos, aunque esta no fue sostenida, evolucionando a una fase más avanzada de la enfermedad después de 10 ciclos. En cuanto a la respuesta global, nuestros resultados son similares a los de otros autores, consiguiendo, al igual que ellos, respuestas levemente mayores en pacientes eritrodérmicos (tabla 4).

Con nuestros datos y los recogidos en la literatura, podemos afirmar que la FQEC se ha mostrado efectiva en el tratamiento del LCCT con tasas de respuesta variables, pero que parecen ser mayores en las formas eritrodérmicas.

Las distintas tasas de respuesta entre los estudios podrían deberse a diferencias en la selección de los pacientes, el estadio de la enfermedad, el tratamiento previo, el protocolo de FQEC, la duración de la FQEC y la definición de lo que se considera respuesta. Parece que la FQEC podría aumentar la supervivencia de los pacientes, y así lo apoyan también nuestros datos. No obstante, el efecto de la FQEC sobre la supervivencia de los pacientes con LCCT no se ha establecido claramente, ya que no existen estudios prospectivos y comparativos que evalúen este dato. En las fases iniciales del LCCT nuestros resultados han sido poco satisfactorios. Creemos que en la mayoría de estos casos sería aconsejable utilizar otras terapias, dada la falta de estudios controlados, el elevado coste del procedimiento y la existencia de otros tratamientos efectivos.

La EICH es un síndrome clínico que se observa generalmente como secuela del trasplante de médula ósea alogénica. La EICH se divide en EICH aguda (aparece en los primeros 100 días postrasplante) y EICH crónica (aparece después del día 100). La fisiopatología de la EICH se conoce pobremente. Hay evidencias que sugieren que la EICH crónica es un síndrome autoinmune-like que está modulado por células B, además de por células T37. El tratamiento actual para la EICH está basado en la terapia inmunosupresora con corticoides y otros agentes, aunque los efectos tóxicos limitan su uso3. La FQEC es un tratamiento inmunomodulador de segunda línea, que podría ser considerado en estos pacientes con una buena tolerabilidad y mínima toxicidad.

La esclerosis sistémica (ES) quizá es la patología en la que existen más controversias en cuanto a la efectividad del tratamiento con FQEC. Rook et al fueron los primeros en emplear la FQEC en el tratamiento de esta patología50. Realizaron un estudio durante 10 meses comparando pacientes tratados con FQEC con otros tratados con D-penicilamina, y obtuvieron un número significativamente mayor de pacientes en el grupo de la FQEC (69 frente a 50 %) que habían experimentado una mejoría mayor o igual al 15 % desde los valores cutáneos basales51. Este estudio fue criticado por Trentham et al, que indican que hay varios datos que podrían condicionar los resultados del estudio52. Zachariae et al estudiaron a 8 pacientes con evolución inferior a tres años y llegaron a la conclusión de que la FQEC en el tratamiento de formas progresivas graves de ES puede no ser suficiente como monoterapia y que debería tratarse con inmunosupresores53,54. Otros autores tampoco encuentran resultados favorables en el tratamiento de la ES55,57.

Sin embargo, varios estudios y casos aislados encuentran mejoría de la ES tratada con FQEC58-60. Di Spaltro et al trataron a 9 pacientes con ES progresiva de menos de 4 años de evolución. Se observó una disminución significativa en el grado de induración cutánea, el número de úlceras cutáneas, el fenómeno de Raynaud, las artromialgias y la presencia de disnea o disfagia. Sin embargo, la apertura oral, la función renal y los anticuerpos circulantes no experimentaron cambios de relevancia58. Knobler et al realizaron un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que se incluían 64 pacientes con ES de menos de dos años de evolución. Los autores encontraron diferencias significativas con mejoría cutánea y articular en comparación con los datos basales en el grupo que recibió FQEC durante 12 meses, sin encontrarla en el grupo que no recibía tratamiento60.

Nosotros hemos tratado con FQEC a 6 pacientes con ES durante un mínimo de 6 ciclos de terapia mensual. Para la evaluación clínica de los pacientes se valoraron los parámetros recogidos en la tabla 7. Se consideró la mejoría significativa como la disminución igual o superior al 35 % en los valores basales. Todos los pacientes presentaron una mejoría clínica en los parámetros de la induración cutánea, el índice funcional, el número de úlceras, la presencia de sintomatología osteomuscular y la calidad de vida. No se obtuvieron resultados en cuanto a la afectación visceral (incluso progresó en tres pacientes), en los episodios de Raynaud ni en las muestras de biopsia cutánea3,18. Con nuestros resultados (similares a los del trabajo de Di Spaltro58) y los publicados hasta el momento, parece que el tratamiento resulta más eficaz, fundamentalmente en cuanto a disminución de la induración cutánea, en las formas de ES de evolución más corta58,59, sin que, al menos a corto plazo, ejerza efecto sobre la afectación visceral 56,58. Creemos que la selección de los pacientes debería ser muy rigurosa. En este sentido, los pacientes con formas clínicas de inicio reciente (menor de dos años), progresivas, sin afectación visceral, y aquellos que presenten en sangre periférica una población T clonal 61, serían los candidatos idóneos.

En cuanto a la esclerodermia localizada, hay muy pocos casos publicados. Zacharie et al trataron con FQEC en monoterapia a un paciente con morfea grave limitada con remisión parcial del cuadro53. Criber et al trataron con FQEC en monoterapia a dos pacientes con morfea grave, con mejoría en uno de ellos y estabilidad en el otro55.

Las dos pacientes con esclerodermia localizada que incluimos para terapia con FQEC en nuestro estudio tenían una evolución de 5 y 8 años. Se observó una estabilización del cuadro sin progresión en una paciente tras 12 ciclos de tratamiento3. En la otra paciente se obtuvo una respuesta parcial leve en la induración cutánea tras 10 ciclos de tratamiento, pero con una mejoría subjetiva significativa en la calidad de vida. La escasa respuesta obtenida en nuestras pacientes podría ser debida a que presentaban un cuadro de larga evolución antes de iniciar el tratamiento, que es un factor de mal pronóstico. Según los datos publicados y los obtenidos en nuestras pacientes, consideramos que no existe evidencia para recomendar el tratamiento con FQEC en casos de esclerodermia localizada.

Prinz et al fueron los primeros en emplear la FQEC en dermatitis atópica (DA) grave, eritrodérmica, resistente a tratamiento. Tras el tratamiento satisfactorio de tres pacientes62 realizaron un ensayo clínico abierto con 14 pacientes. Observaron mejoría clínica en el 71,4 % de ellos y falta de respuesta en el 28,6 %63. Radenhausen et al trataron a 35 pacientes, con respuestas favorables en el 70 % de ellos64. Estos resultados coinciden con los de los estudios previos, observándose en algunos de estos trabajos disminución de la IgE en los pacientes respondedores65,66.

Nuestra experiencia se basa en un caso de DA grave de 22 años de evolución que no había respondido a múltiples tratamientos tópicos y sistémicos. Se realizaron 12 ciclos de tratamiento mensual sin objetivarse mejoría ni reducción en las cifras de IgE3. Nuestro resultado, por tanto, contrasta con la mayoría de los estudios publicados, que muestran la FQEC como un tratamiento eficaz para la DA recalcitrante resistente a otros tratamientos.

El primer estudio con FQEC para el liquen plano erosivo crónico (LPEC) fue realizado por Becherel et al. Trataron con FQEC en monoterapia a 7 pacientes con LPEC resistente a múltiples tratamientos. Tras una media de 13 sesiones se observó remisión completa de los 7 pacientes67. Guyot et al68 trataron a 12 pacientes con LPEC con una pauta similar a la del trabajo de Becherel. Se observó remisión completa en 9 pacientes y remisión parcial en los otros tres. Tras suspender, en 11 de los pacientes recidivaron las lesiones, volviendo a desaparecer o a experimentar remisión parcial al reintroducir el tratamiento con FQEC68.

En nuestro centro hemos tratado a una paciente de 46 años con un LPEC grave de 4 años de evolución, que respondía bien a corticoides, pero recidivaba al disminuir la dosis. La paciente presentaba un cuadro con afectación importante, se alcanzó un grado leve tras 19 ciclos de tratamiento mensual, y se consiguió disminuir la dosis de esteroides hasta una dosis mínima que no se había logrado previamente sin exacerbación de la enfermedad3.

Así, parece ser que la FQEC se presenta como una opción terapéutica efectiva y segura en el tratamiento del LPEC resistente a otros tratamientos.

Desde que en el año 1989 se empleó la FQEC para el tratamiento del pénfigo, se han publicado varios casos, la mayoría de pénfigo vulgar (PV), con buenos resultados69-74. Rook et al estudiaron a 4 pacientes con PV grave (que no habían respondido a corticoides ni azatioprina), empleando la FQEC cada tres semanas. Los autores observaron una remisión clínica de tres pacientes así como la suspensión de la terapia asociada en dos pacientes y la disminución de los títulos de anticuerpos circulantes 69. Otros autores han descrito respuestas igualmente favorables, con remisiones muy significativas o completas, en casos aislados o pequeñas series de casos de pacientes con PV tratado con FQEC. Los títulos de anticuerpos disminuyeron en algunos pacientes durante el tratamiento, aunque en otros no70-72.

En cuanto al pénfigo foliáceo (PF), hay muy pocos casos descritos en la literatura. Licht-Mbalyohere et al trataron a un paciente con PF con FQEC cada dos semanas asociando esteroides sistémicos. El paciente presentó una mejoría clínica parcial, disminuyéndose la dosis de esteroides, pero con persistencia de la positividad de los autoanticuerpos circulantes 73. Wollina et al encontraron una respuesta similar con remisión parcial en el paciente con PF que trataron con FQEC, aunque en este paciente no se pudo disminuir la terapia asociada72.

Nosotros incluimos en tratamiento con FQEC a 6 pacientes, 5 de ellos con PV y uno con PF, que no habían respondido a corticoides sistémicos asociados o no a inmunosupresores. Para evaluar la extensión de la afectación cutánea se asignó el valor 100 % a la que presentaban los pacientes al inicio del estudio, expresándose los cambios inducidos en la extensión de la misma como cambios porcentuales de dicho valor. Se realizó tratamiento cada 2-4 semanas. Se definió respuesta completa como la desaparición de todas las lesiones del paciente y respuesta parcial como la disminución mayor al 25 % de las lesiones basales. La respuesta fue muy buena, con remisión completa en 4 pacientes (66 %, uno de ellos con PF) y remisión parcial en los otros dos (33 %), y permitió la disminución de la dosis de tratamiento asociado e incluso la suspensión en tres casos (50 %), sin exacerbaciones. Los resultados obtenidos en el PV son similares a los casos publicados y en el caso de PF son superiores a los descritos previamente. En la mayoría de los casos la respuesta se correlacionaba con una disminución o desaparición de los autoanticuerpos. En los pacientes con PF publicados, la respuesta fue parcial, a diferencia de nuestro caso, que presentó respuesta completa, lo que permitió la supresión del tratamiento asociado3,18,74.

A falta de estudios más amplios, controlados, nuestros resultados (al igual que los publicados previamente) sugieren que la FQEC podría resultar de utilidad, aunque con un coste económico elevado, como terapia adyuvante en los casos de pénfigo grave resistentes a otros tratamientos. Serían necesarios estudios clínicos controlados que evalúen la eficacia del tratamiento como monoterapia, ya que en los que existen hasta ahora siempre se utilizó en combinación con tratamiento inmunosupresor.

En la literatura se pueden encontrar múltiples patologías cutáneas en las que se ha probado el tratamiento con FQEC, además de las ya comentadas (tabla 1). La interpretación de los resultados es difícil ya que en la mayoría de los casos el tratamiento se administra a pacientes aislados, habitualmente en combinación con terapia inmunosupresora, dando lugar a respuestas parciales75-87, por lo que no se pueden obtener conclusiones acerca de la efectividad de la FQEC en estas entidades.