El trasplante de progenitores hematológicos (TPH) alogénico es el único tratamiento curativo para una variedad de enfermedades hematológicas y no hematológicas. La principal barrera para su aplicación es el reconocimiento de tejidos del receptor por la inmunidad heredada del donante, provocando la enfermedad injerto contra huésped (EICH). Esta complicación es la primera causa de morbimortalidad asociada al TPH no relacionada con la recidiva tumoral. Sin embargo, su eficacia y potencia antitumoral también dependen del efecto injerto contra tumor mediado por linfocitos T del donante que erradica las células tumorales1,2.

La EICH se divide en aguda y crónica por sus distintos mecanismos fisiopatológicos y presentación clínica3,4. En ambos casos la afectación mucocutánea es la más frecuente. La EICH crónica suele presentarse tras los primeros 100 días post-TPH y puede afectar prácticamente a cualquier órgano, produciendo inicialmente un proceso inflamatorio de base alo y autoinmune que progresivamente va dejando cambios fibróticos residuales. La clínica cutánea puede ser muy variada, pudiendo afectar tanto a la piel y a las mucosas como a las faneras. Las manifestaciones cutáneas se distinguen en 2 grupos: escleróticas (liquen escleroso y atrófico, morfea y fascitis) y no escleróticas (generalmente de tipo liquen plano y poiquilodermia)5.

No existe un tratamiento estándar, sino que este se realiza de forma individualizada según las comorbilidades del paciente, los órganos afectos y los protocolos específicos de cada centro5. El tratamiento de primera línea son los corticosteroides (CE) a altas dosis solos o en combinación con otros inmunosupresores (IS)5. Más recientemente se han ido introduciendo nuevos fármacos e intervenciones como los fármacos anti-TNF alfa, imatinib, rituximab o la fotoaféresis extracorpórea6. Todos los tratamientos tienen efectos secundarios y aumentan el riesgo de infecciones y segundas neoplasias.

En este sentido, la fototerapia desempeña un papel importante en el tratamiento de la EICH cutánea tanto aguda como crónica, ya que es un tratamiento dirigido a la piel con pocos efectos secundarios7. Se han utilizado UVA (320-400nm) habitualmente en combinación con psoraleno oral (PUVA), UVA1 (340-400nm) y UVB tanto de banda ancha (UVB-BA, 280-320nm) como de banda estrecha (UVB-BE, 311-312nm).

Este estudio describe la experiencia de nuestro centro en el tratamiento de los pacientes con EICH crónica cutánea, incluyendo todas la formas clínicas de presentación y los distintos tipos de fototerapia que se emplean (PUVA y UVB-BE).

Medida de la respuesta

Definimos respuesta completa (RC) en caso de resolución de la EICH cutánea y respuesta parcial cuando existe disminución del estadio clínico o mejoría clínica o sintomática (valoración global por parte del paciente y uso de escalas de prurito).

Asimismo, recogimos la dosis de prednisona y el número de IS antes y después del tratamiento para poder valorar una posible reducción de los mismos (fig. 1).

Figura 1.

EICH cutánea crónica liquenoide antes (A) y después (B) del tratamiento con fototerapia.

(0.1MB).

El presente trabajo es, en nuestro conocimiento, la primera serie publicada en el ámbito nacional sobre el uso de la fototerapia para el tratamiento de pacientes con EICH cutánea. Los principales hallazgos son: a) el tratamiento con fototerapia en la EICH cutánea es seguro; b) todos los pacientes presentaron mejoría clínica al tratamiento; y c) la fototerapia permitió una reducción en la dosis de CE administrada.

La fototerapia puede ser una buena opción terapéutica para pacientes con EICH crónica cutánea que precisen tratamiento sistémico para el control de su clínica cutánea. Es un tratamiento dirigido a la piel, con pocos efectos adversos y con el atractivo de ser ahorrador de CE y otros IS. No se conoce todavía el mecanismo de acción de la fototerapia en la EICH, pero parece que participan fenómenos de apoptosis, efectos antiproliferativos e inmunomoduladores (presentación de antígenos, activación celular y liberación de citocinas)8–10. Todavía se postula si la fototerapia puede tener efectos en la mucosa oral y otros órganos internos por su capacidad de producir una inmunomodulación sistémica11,12.

No existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen la fototerapia con otros tratamientos. Únicamente existen series de casos donde se incluyen un número limitado de pacientes. Se han publicado 3 estudios con al menos 5 pacientes con EICH crónica cutánea tratados con UVA113–15. Esta es una modalidad de fototerapia que no se emplea actualmente en España. En estos 3 estudios publicados usan dosis de 50-60J/cm2 de 3-5 días a la semana, obteniendo tasas de RC del 50%, aunque con frecuentes recidivas al finalizar el tratamiento. Con PUVA oral o tópico también hay publicados 5 estudios con al menos 5 pacientes16–20, con RC del 40% en ambas modalidades. Los autores describen que se observa algún tipo de respuesta en el 70% de los casos y que es más efectivo en las formas liquenoides. Hay también 2 estudios con UVB (BA y BE) en series de al menos de 5 pacientes21,22, que tratan entre 2-5 días a la semana, con una mejoría sintomática y aclaramiento de las lesiones.

Nuestros datos muestran que la fototerapia es capaz de lograr una mejoría clínica en un gran porcentaje de pacientes (100% en nuestra serie), permitiendo además una reducción significativa de la dosis de CE empleados (25%).

En ausencia de protocolos de fototerapia para una determinada enfermedad se suele tomar como referencia el protocolo de psoriasis, eligiendo la dosis inicial según la dosis fototóxica mínima (DFM), la dosis eritematógena mínima (DEM) o el fototipo23. Nuestros primeros pacientes fueron tratados con el protocolo de psoriasis, pero rápidamente nos cercioramos de que estos pacientes alcanzaban un eritema generalizado con menor dosis, por lo que iniciamos los tratamientos con dosis inferiores a lo que nos marcaba el fototipo y realizando una escalada de la misma con mayor precaución, aumentando de 0,5J/cm2 cada 2-3 sesiones y realizando un seguimiento estrecho del paciente (semanal). En cuanto al PUVA nos resultaba difícil incrementar por encima de 4J/cm2, porque con esta dosis ya se producía eritema en la mayoría de nuestros pacientes.

Dadas las características especiales de estos enfermos, precisan tratamientos individualizados, no siendo posible, en nuestra experiencia, aplicar protocolos rígidos o cerrados. Podemos, sin embargo, señalar las diferencias existentes entre la fototerapia en pacientes con EICH y la fototerapia en otras enfermedades12: se usan dosis iniciales inferiores, una escalada de dosis más lenta, un número mayor de sesiones y dosis acumuladas menores. La mejoría empieza a aparecer a partir de la décima sesión, y la máxima respuesta suele aparece entre los 15 y 30 tratamientos12. Además, los pacientes suelen presentar quemaduras con mayor facilidad (más eritema a menor dosis), probablemente por la propia enfermedad y por el hecho de no poder retirar todas las medicaciones fototóxicas, ya que muchas de ellas son imprescindibles para el control de la enfermedad y no son susceptibles de cambio o retirada. Una posibilidad para establecer la dosis inicial sería la realización de un fototest previo al inicio del tratamiento, aunque probablemente esto no evitaría las quemaduras, ya que suelen observarse durante el tratamiento y no en la primera sesión.

Hay que tener en cuenta varias consideraciones antes de empezar el tratamiento. No se deben retirar los fármacos IS antes, durante ni después de la fototerapia. Son tratamientos largos y requieren que los pacientes se desplacen frecuentemente al hospital, por lo que habrá que tener en cuenta la distancia al domicilio y las fechas de consulta de otros especialistas. Se trata de pacientes pluripatológicos y plurimedicados, que posiblemente tomarán fármacos fototóxicos. Es frecuente que tras el TPH los pacientes tomen voriconazol, un antifúngico que ha demostrado ser un importante agente fototóxico y fotocarcinógeno en pacientes inmunodeprimidos24,25. Para la elección de PUVA o UVB es importante valorar si el paciente presenta insuficiencia hepática (por causa de la EICH, medicamentosa, infecciosa u otras), afectación ocular (por EICH o cataratas), fototipos bajos o historia de melanoma o cáncer de piel no melanoma. La UVB-BE es más cómoda para el paciente y el dermatólogo, tiene menos efectos secundarios y un menor efecto carcinogénico a largo plazo, por lo que siempre que fuera posible, en lesiones superficiales, se debería optar por esta modalidad. En lesiones profundas, como ya hemos comentado, sería necesario utilizar PUVA por su mayor eficacia en estos casos debido a una mayor penetración en la dermis.

Los pacientes con EICH son pacientes inmunodeprimidos que presentan por sí solos mayor riesgo de melanoma y cáncer de piel no melanoma26, que podría verse acrecentado por la fototerapia a pesar de alcanzar menores dosis acumuladas. En cualquier caso se debería realizar un despistaje de cáncer cutáneo antes del tratamiento y realizar un seguimiento posterior. De manera individualizada habría que valorar el riesgo/beneficio de realizar fototerapia en fototipos bajos, con historia de cáncer cutáneo y bajo tratamiento con IS y/o fototóxico (valoración en cada caso de la retirada)7.

El presente trabajo tiene ciertas limitaciones. En primer lugar se incluye un número limitado de pacientes, a pesar de ser un centro de referencia para TPH y con un gran volumen de pacientes con EICH. A pesar de ello pensamos que hemos recabado gran experiencia en el manejo de esta terapia en esta enfermedad tan específica. En segundo lugar las características clínicas de los pacientes son heterogéneas, probablemente en relación con la gran variabilidad clínica de la enfermedad, lo que hace que se empleen pautas de tratamiento individualizadas.

En tercer lugar, el hecho de que el estudio carezca de un grupo control nos impide extraer conclusiones definitivas sobre el ahorro de CE e IS logrado con la fototerapia. Por último, la valoración de la respuesta clínica de las lesiones esclerodermiformes al tratamiento es compleja, por la dificultad para diferenciar las lesiones activas de las inactivas.

Los resultados son, por tanto, difíciles de interpretar y comparar con otras terapias aunque son, a día de hoy, la única información existente a falta de ensayos clínicos.

La fototerapia es una buena opción terapéutica para pacientes con EICH crónica cutánea extensa (liquenoide) o limitada pero profunda (esclerodermiforme). También sería válida para aquellos casos que no responden al tratamiento tópico o en pacientes a quienes aumentar el tratamiento IS les suponga un alto riesgo de infecciones o interfiera en la respuesta injerto contra tumor. Su mayor beneficio es el de ser un tratamiento específico, seguro y eficaz, permitiendo una reducción en la dosis de CE.

Para elegir la mejor modalidad (PUVA o UVB-BE) en cada caso tendremos en cuenta los siguientes parámetros: fototipo, tipo, extensión y profundidad de las lesiones, posible afectación de otros órganos y toma de medicación concomitante. La pauta de tratamiento se realiza de manera individualizada, generalmente con dosis iniciales, intervalos, dosis máximas y dosis acumuladas menores que para otras enfermedades.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

A Pau por su inestimable ayuda y su apoyo incondicional.